Genetische Ursachen männlicher Infertilität

Bei etwa 15% aller Paare bleibt der Kinderwunsch unerfüllt und bei der Hälfte der Paare kann klinisch eine Einschränkung auf Seiten des Mannes identifiziert werden. Dabei handelt es sich in der Regel um eine verminderte Ejakulatqualität, also u.a. geringe Zahl oder Beweglichkeit der Spermien. Insgesamt werden derzeit bei etwa 5% aller Männer, die wegen unerfüllten Kinderwunsches untersucht werden, genetische Ursachen festgestellt. Bei Männern, bei denen gar keine Spermien in der Samenprobe nachweisbar sind (Azoospermie), liegt heute der Anteil bekannter genetischer Ursachen bei etwa 20%. Dazu gehören Chromosomenstörungen, wie das Klinefelter-Syndrom (47,XXY) und Mikrodeletionen des Y-Chromosoms (sog. AZF-Deletionen). Insbesondere bei Männern mit Azoospermie spielen sicher weitere, derzeit unbekannte genetische Ursachen eine große Rolle. Da es für die Therapie und eine eventuelle Weitervererbung relevant ist, ob eine genetische Veränderung für die Infertilität verantwortlich ist, ist es unser Ziel, den Anteil der ungeklärten männlichen Infertilität deutlich zu senken.

Abb. 1: Klinische Diagnosen bei Männern mit Azoospermie (aktualisiert zu Tüttelmann et al., 2011a)

In den letzten Jahren konnten wir die technologischen Entwicklungen in der Genetik sehr erfolgreich im Bereich der männlichen Infertilität anwenden. Dazu gehören insbesondere genomweite Analysen, u.a. ‘array-Comparative Genomic Hybridisation’ (array-CGH) und ‘Whole-Exome Sequencing’ (WES), bei denen Mikrodeletionen und -duplikationen und Punktmutationen nachgewiesen werden können. So konnten wir u.a. zeigen, dass Männer mit eingeschränkter Samenqualität, zusätzlich zu den bereits genannten AZF-Deletionen, genomweit deutlich häufiger Mikrodeletionen tragen als die Vergleichsgruppe (Tüttelmann et al., 2011b). Diese Ergebnisse wurden mittlerweile mehrfach bestätigt und es wird sogar eine generell höhere “Instabilität” des Genoms bei infertilen Männern diskutiert.
In den letzten Jahren konnten wir einige Gene identifizieren, in denen Mutationen zu einer eingeschränkten Spermienproduktion und einer männlichen Infertilität führen. Dazu gehören die Gene NR5A1, DMRT1, RHOXF1/2 und TEX11. Mutationen im TEX11-Gen führen zu einem Arrest der Meiose, so dass keine reifen Spermien gebildet werden. Eine Hodenbiopsie ist bei Männern, die eine TEX11-Mutation tragen, deswegen wahrscheinlich nicht sinnvoll. Diese Ergebnisse konnten wir im renommierten ‘New England Journal of Medicine’ publizieren. Um die Funktion dieser Gene zu untersuchen, bedienen wir uns eines breiten Spektrums an molekularbiologischer und histologischer Methoden (Abb. 2).

Abb. 2: Beispielhafte funktionelle Studien zu NR5A1 (A, Luziferase Reporter-Assay zu bestimmten Mutationen), TEX11 (B, Lokalisation des Proteins mittels Immunhistochemie) und RHOXF1 (C, Immunfluoreszenz in einer Zelllinie als Modellsystem).

In Zukunft möchten wir infertilen Männern die Analyse eines sog. Gen-Panels anbieten, das die wichtigsten Gene enthält. Dies wird dann eine genauere Abschätzung der Chancen und Risiken, eine besser Beratung des Patienten/Paares und evidenz-basierte Therapieentscheidungen ermöglichen.

Ausgewählte Publikationen

Borgmann J, Tüttelmann F, Dworniczak B, Röpke A, Song HW, Kliesch S, Wilkinson MF, Laurentino S, Gromoll J. The human RHOX gene cluster: target genes and functional analysis of gene variants in infertile men. Hum Mol Genet. 2016;25:4898-4910

Yatsenko AN, Georgiadis AP, Röpke A, Berman AJ, Jaffe T, Olszewska M, Westernströer B, Sanfilippo J, Kurpisz M, Rajkovic A, Yatsenko SA, Kliesch S, Schlatt S, Tüttelmann F. X-Linked TEX11 Mutations, Meiotic Arrest, and Azoospermia in Infertile Men. N Engl J Med 2015;372:2097-107.

Tüttelmann F, Werny F, Cooper TG, Kliesch S, Simoni M, Nieschlag E. Clinical experience with azoospermia: aetiology and chances for spermatozoa detection upon biopsy. Int J Androl 2011a;34:291-298.

Tüttelmann F, Simoni M, Kliesch S, Ledig S, Dworniczak B, Wieacker P, Röpke A. Copy number variants in patients with severe oligozoospermia and sertoli-cell-only syndrome. PLoS One 2011b;6:e19426.

 

 
 
 
 

Verantwortliche

Mitarbeiter

Christina Burhöi (TA)

Jana Emich, M.Sc. (biologische Doktorandin)

Gesa Wiel, M.Sc. (biologische Doktorandin)

Dr. rer. nat. Yvonne Stratis

Dr. rer. nat. Matthias Vockel

Dr. med. Margot Wyrwoll

 

Medizinische Doktoranden

Nils van der Bijl

Christian Claus

Greta Gleim

Nils Köckerling

Kooperationspartner

Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie, Münster
Prof. Jörg Gromoll, Prof. Sabine Kliesch, Prof. Stefan Schlatt

Prof. Alexander Yatsenko, Dept. of OBGYN and Reproductive Science, Magee-Womens Research Institute, University of Pittsburgh, PA, USA

Prof. Joris Veltman, Dept. of Human Genetics, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Netherlands, and Institute of Genetic Medicine, Newcastle University, Newcastle, United Kingdom

Dr. Paulo Navarro-Costa
Gulbenkian Science Institute, Lisbon, Portugal