Medizinische Klinik A

Die jährliche Inzidenzrate für AML scheint in den USA und der EU ähnlich zu sein und liegt zwischen 2,5 und 6 pro 100.000, was zu Schätzungen von bis zu 20.000 und 30.000 neuen AML-Fällen pro Jahr in den USA bzw. der EU führt. Es wird angenommen, dass eine Erstlinien-Chemotherapie bei AML bei ca. 70 % der Patienten im Alter von 60 Jahren oder jünger und bei ca. 50 % der älteren Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) bewirkt. Trotz CR haben diese Patienten oft eine nachweisbare minimale Resterkrankung (MRD), und das Vorhandensein selbst geringer Mengen von AML nach Abschluss der Standardbehandlung sagt einen Rückfall und ein schlechtes Überleben voraus. Es gibt keine Standardbehandlung für diese Patienten. Daher stellen sie eine Patientenpopulation dar, bei der neuartige Therapien von Nutzen sein könnten.

Dies ist eine offene, multizentrische Phase-1b/2-Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit von IMGN632 und zur Bewertung der antileukämischen Aktivität von IMGN632, wenn es in Kombination mit Azacitidin und/oder Venetoclax bei Patienten mit rezidivierter und CD123-positiver AML in der Erstlinie verabreicht wird, sowie der antileukämischen Aktivität von IMGN632, wenn es als Monotherapie bei Patienten mit MRD (measurable residual disease/ minimale Resterkrankung)+ AML nach einer Erstlinienbehandlung verabreicht wird. In dieser Studie werden mehrere IMGN632-Dosierungen in Kombinations- und Monotherapieschemata untersucht, einschließlich (A) Azacitidin, (B) Venetoclax, (C) Azacitidin+Venetoclax und (D) Monotherapie bei MRD+ AML. Für die Kombinationsschemata A-C wird eine Phase-1b-Dosis-Eskalationskohorte die empfohlene Phase-2-Dosis von IMGN632 in diesem spezifischen Kombinationsschema definieren, gefolgt von einer Phase-2-Dosis-Expansionskohorte für jedes Kombinationsschema, um das Sicherheitsprofil weiter zu charakterisieren und die antileukämische Aktivität der verschiedenen Kombinationsschemata zu bewerten. Schema D wird mit einer Dosis-Expansionskohorte unter Verwendung der IMGN632-Monotherapie-Dosis und des Dosierungsplans auf der Grundlage der Sicherheitsdaten aus der ersten Phase-2-Studie (IMGN632-0801) eröffnet und wird keine Dosis-Eskalationsphase haben.

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Patienten müssen eine bestätigte Diagnose von AML (ausgenommen akute promyelozytäre Leukämie) gemäß der Klassifikation der WHO haben
• ECOG Leistungsstatus ≤ 1. Wenn Sie aufgrund einer chronischen Behinderung nicht gehfähig sind, muss der Karnofsky-Leistungsstatus > 70 sein
• Frühere behandlungsbedingte Toxizitäten müssen auf Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sein (außer Alopezie)
• Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen muss weniger als 25 x 10⁹ Zellen/L betragen. Hydroxyharnstoff kann nach Ermessen des behandelnden Arztes zur Kontrolle des Blutbildes vor Zyklus 1 Tag 1 eingesetzt werden
• Patienten mit vorheriger autologer und allogener Knochenmarktransplantation sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit einer allogenen Transplantation müssen die folgenden Bedingungen erfüllen: Die Transplantation muss mehr als 120 Tage vor dem Datum der Verabreichung der Medikation in dieser Studie durchgeführt worden sein, der Patient darf keine aktive ≥ Grad 2 Graft-versus-Host-Krankheit haben und der Patient muss mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von jeglicher systemischer Immunsuppression entbunden sein
• Kandidat für eine Chemotherapie auf Platinbasis (gemäß den Referenzinformationen für die beabsichtigte Chemotherapie)

• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen (bzw. innerhalb von 28 Tagen bei Checkpoint-Inhibitoren) vor der Verabreichung von Medikamenten im Rahmen dieser Studie eine Krebstherapie, einschließlich Prüfpräparaten, erhalten haben (Hydroxyharnstoff ist vor Beginn der Studienbehandlung erlaubt). Patienten müssen sich bis zur Baseline von allen akuten Toxizitäten dieser vorherigen Therapie erholt haben
• Patienten, die zuvor mit IMGN632 behandelt wurden
• Patienten mit myeloproliferativer Neoplasma-bedingter sekundärer AML sind von der Dosis-Expansionsphase der Studie ausgeschlossen
• Patienten mit aktiver AML des zentralen Nervensystems (ZNS) werden ausgeschlossen. Eine Lumbalpunktion muss nicht durchgeführt werden, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung nach Einschätzung des Prüfarztes. Eine gleichzeitige Therapie zur ZNS-Prophylaxe oder Fortführung der Therapie bei kontrollierter ZNS-AML ist mit Zustimmung des Sponsors erlaubt
• Patienten mit einer Vorgeschichte von sinusoidalem Obstruktionssyndrom/venöser Verschlusskrankheit der Leber
• Klinisch relevante aktive Infektionen, einschließlich bekannter aktiver Hepatitis B oder C, HIV-Infektion oder Cytomegalie-Virus oder jede andere bekannte gleichzeitige Infektionskrankheit, die nach dem Urteil des Prüfarztes einen Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würde (Tests nicht erforderlich)
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen (oder länger, wenn sie noch nicht vollständig genesen sind) vor der Aufnahme in die Studie einer größeren Operation unterzogen haben
• schwerwiegende oder schlecht kontrollierte medizinische Zustände, die durch die Behandlung verschlimmert werden könnten oder die nach dem Urteil des Prüfarztes die Sicherheitsbewertung oder die Einhaltung des Prüfplans ernsthaft beeinträchtigen würden
• schwangere oder stillende Frauen
• frühere bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (≥ Grad 3)
• frühere bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen auf Studienmedikamente und/oder einen ihrer Trägerstoffe

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine heterogene Erkrankung der frühen myeloischen Zelldifferenzierung. Das Gesamtüberleben der Patienten ist mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für Erwachsene von 15 % sehr niedrig. Die AML-Prognose kann jedoch stark variieren, abhängig vom Alter des Patienten bei der Diagnose, von Komorbiditäten und von den individuellen Merkmalen der jeweiligen Erkrankung. Myelodysplastische Syndrome (MDS) betreffen überwiegend ältere Menschen. Eine ineffektive Hämatopoese führt zu einer Zytopenie des Blutes, und MDS-Patienten haben ein insgesamt hohes Risiko für eine Krankheitsprogression zur AML. Eine intensive Induktionschemotherapie, gefolgt von mehreren Kursen der Konsolidierung, stellt die derzeitige Erstlinientherapie für Patienten mit AML dar. Dennoch entwickelt die Mehrzahl der Patienten ein hämatologisches Rezidiv und die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) bleibt die einzige kurative Option. Folglich wird dieses Verfahren weltweit mit zunehmender Häufigkeit durchgeführt. Doch auch nach einer alloSCT kommt es bei bis zu 60 % der Patienten zu einem Rezidiv, das mit einem schlechten Therapieverlauf verbunden ist: Das mediane Gesamtüberleben (OS) liegt bei nur 6 Monaten. Die verfügbaren Behandlungsoptionen für ein akutes hämatologisches Rezidiv nach alloSCT sind begrenzt und führen zu 2-Jahres-OS-Wahrscheinlichkeiten von 20 % oder weniger, was den Bedarf an effizienten Strategien zur Verhinderung des Auftretens eines Rezidivs unterstreicht. Dies ist eine multizentrische randomisierte Phase-II-Studie zur Behandlung von MDS und AML Patienten mit drohendem hämatologischem Rezidiv mit Azacytidin alleine (= Monotherapie) oder Azacytidin in Kombination mit Pevonedistat (= Kombinationstherapie). Es soll gezeigt werden, dass Pevonedistat und Azacitidin im Vergleich zu Azacitidin allein wirksamer sind, was das Erreichen einer MRD-Negativität (measurable residual disease) nach 3 Monaten Behandlung betrifft. Im Falle Ihrer Teilnahme werden Sie entweder die Kombinations- oder Monotherapie erhalten. Über die Auswahl des Behandlungsarms hat ein zuvor festgelegtes Zufallsverfahren entschieden. Diese Studie wendet sich an alle Patienten mit:

• Rezidiv oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie mit NPM1 Mutation oder
• Rezidiv oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie mit Phänotyp CD34+/CD117

• AML oder MDS zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Erreichen einer CR mit konventioneller Chemotherapie und/oder allogener Transplantation
• MRD-Positivität definiert wie folgt
  • a) NPM1mut-Status >1% im peripheren Blut oder Knochenmark, bestätigt durch Zentrallabor zum Zeitpunkt des Screenings bei NPM1-mutierten Patienten bei Diagnose oder
  • b) Patienten nach allogener Transplantation, die zum Zeitpunkt der Diagnose keine NPM1- Mutation trugen und zum Zeitpunkt des Screenings einen CD34+/CD117-Chimärismus im Blut oder Knochenmark <80% (bestätigt durch Zentrallabor) aufweisen
• Noch in hämatologischer kompletter Remission (CR)

• ANC <1.5 Gpt/L und Thrombozyten < 100 Gpt/L
• Insuffiziente Nieren- und Leberfunktion
• ECOG ≥2
• Aktive und nicht kontrollierte Infektion
• Leberzirrhose
• Bekannte schwere kardiopulmonale Erkrankung
• Diagnose oder Behandlung einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Randomisierung

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale maligne Erkrankung, die durch leukämische Blasten im Knochenmark und im peripheren Blut gekennzeichnet ist und somit eine normale Hämatopoese verhindert. Die Prognose wird weitgehend durch zytogenetische und molekulare Risikofaktoren, Alter, Leistungsstatus und vorbestehendes myelodysplastisches Syndrom (MDS) bestimmt. Trotz intensiver Chemotherapie bestehend aus Induktions- und Konsolidierungstherapie, ist das Langzeitergebnis von AML-Patienten nach wie vor schlecht, da weniger als 30 % der Patienten eine lang anhaltende Remission oder sogar Heilung erreichen. Diese schlechten Ergebnisse sind hauptsächlich auf das Nichtansprechen auf die Induktionschemotherapie sowie Rückfälle während und nach Abschluss einer intensiven Induktions- und Konsolidierungstherapie zurückzuführen. Darüber hinaus haben Patienten, die eine komplette Remission (CR) erreicht haben, ein hohes Risiko für einen Rückfall, insbesondere innerhalb der ersten zwei Jahre nach Abschluss der Chemotherapie. Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) bleibt zumeist die einzige kurative Option. Im vorliegenden Protokoll wird die Wirksamkeit von Quizartinib in Kombination mit HAM (Hochdosis-Cytarabin, Mitoxantron) im Vergleich zu historischen Kontrollen auf der Grundlage des Matched-Threshold-Crossing-Ansatzes geprüft. Nach der Salvage-Therapie erhalten die Patienten entsprechend der initialen Randomisierung eine prophylaktische versus MRD gesteuerte Therapie mit Quizartinib in der Konsolidierungs- (Chemotherapie und alloSCT) und Erhaltungstherapiephase.

• Patienten mit akuter myeloischer Leukämie gemäß der WHO-Klassifikation 2016 (außer akuter promyelozytärer Leukämie), die entweder

A) refraktär gegenüber einer Induktionstherapie sind oder

B) rezidiviert sind nach einer Erstlinienbehandlung einschließlich Chemotherapie, autologer und/oder alloSCT

• Positiv für FLT3-ITD (definiert als ein Verhältnis von mutierten zu Wildtyp-Allelen von mindestens 0,05; gemessen innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss)
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
• Adäquate Nierenfunktion definiert als Kreatinin-Clearance >50 mL/min (berechnet nach der Standardmethode für die Einrichtung)
• Absetzen einer vorherigen AML-Behandlung für mindestens
  • 10 Tage für zytotoxische Wirkstoffe und
  • 28 Tage für die Behandlung mit Prüfpräparaten vor Beginn der Studienbehandlung (außer Hydroxyharnstoff zur Kontrolle der Hyperleukozytose)
• Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre
• Schwangerschaft:
  • Nicht-schwangere und nicht-stillende Frauen
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest haben
  • Frauen im gebährfähigem Alter müssen zustimmen, während der Therapie nicht schwanger zu werden
  • Männer müssen bei jedem sexuellen Kontakt mit Frauen im gebährfähigem Alter ein Latexkondom benutzen, auch wenn sie einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, und müssen sich verpflichten, kein Kind zu zeugen während der Studie und 6 Monate nach Ende der Studie/Behandlung
• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
• Fähigkeit des Patienten, Ablauf und Konsequenzen der klinischen Studie zu verstehen

• Akute promyelozytäre Leukämie (AML FAB M3 mit t(15;17)(q22;q12) / PML-RARA)
• Patienten mit bekannter ZNS-Leukämie
• Isolierte extramedulläre Manifestation der AML
• Patienten mit einer "derzeit aktiven" zweiten malignen Erkrankung, außer Nicht-Melanom-Hautkrebs. Patienten werden nicht als Patienten mit einem "derzeit aktiven" Malignom betrachtet, wenn sie die Therapie seit mehr als einem Jahr abgeschlossen haben und ihr Rückfallrisiko von ihrem Arzt als weniger als 30 % innerhalb eines Jahres beurteilt wird
• Hyperleukozytose (Leukozyten > 30.000/μl) zum Zeitpunkt des Studieneintritts
• Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung
• Unzureichende Leberfunktion: ALT und AST ≥ 2,5 x ULN), Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN; Alkalische Phosphatase ≥ 2,5 x ULN. Bekannte Leberzirrhose oder Vorgeschichte einer veno-okklusiven Erkrankung (VOD) oder Anamnese des Sinusoidalen Obstruktionssyndroms (SOS)
• Bekannte Positivität für HIV, aktive HBV-, HCV- oder Hepatitis-A-Infektion (aktive Hepatitis B

definiert durch HBs-Ag-Positivität, aktive Hepatitis C definiert durch positive Viruslast)

• Unkontrollierte aktive Infektion
• Nachweis oder Vorgeschichte einer schweren nicht leukämieassoziierten Blutungsdiathese oder Koagulopathie
• innerhalb von 100 Tagen nach alloSCT
• klinisch relevante Graft-versus-Host-Disease (GvHD), die den Beginn einer Behandlung oder Behandlungseskalation innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening nötig macht
• Eine der folgenden Erkrankungen aktuell oder in den letzten 6 Monaten: kongenitales langes QT Syndrom, Torsades de pointes, Herzrhythmusstörungen (einschließlich anhaltender ventrikulärer Tachyarrhythmie), rechter oder linker Schenkelblock und bifaszialer Block, instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke oder symptomatische Lungenembolie; sowie Bradykardie definiert als <50 bpms
• QTc-Intervall >450 msec unter Verwendung der Fredericia-Korrektur (QTcF)
• Patienten, die bekanntermaßen refraktär gegenüber Thrombozyten- oder Erythrozytentransfusionen gemäß institutioneller Richtlinien sind oder die bekanntermaßen oder wahrscheinlich die Blutprodukte verweigern
• Schwere neurologische oder psychiatrische Störungen, die die Fähigkeit, eine informierte Einwilligung zu geben, beeinträchtigen
• Bekannter oder vermuteter aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Keine Einwilligung zur Erfassung, Speicherung und Verarbeitung der individuellen Krankheitscharakteristika und Verlauf sowie Information des Hausarztes über die Studienteilnahme
• Schwangerschaft und Laktation
• Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder gegen ein Arzneimittel mit ähnlichen chemischen Struktur oder auf einen Trägerstoff, der in der Darreichungsform des Prüfpräparates enthalten ist
• Frühere Behandlung mit Quizartinib

Für die Behandlung der CLL sind inzwischen mehrere zielgerichtete Wirkstoffe verfügbar. Da diese Wirkstoffe gut verträglich sind und unterschiedliche, potenziell synergistische Wirkmechanismen haben, werden derzeit in mehreren Studien verschiedene Kombinationen untersucht, um die antileukämische Wirksamkeit zu erhöhen. Die German CLL Study Group führt derzeit vier Phase-II-Studien durch, in denen jeweils eine andere Kombination eines oralen zielgerichteten Wirkstoffs (Ibrutinib, Idelalisib oder Venetoclax) mit einem Anti-CD20-Antikörper (Obinutuzumab oder Ofatumumab) in einer All-Comer-Patientengruppe von therapienaiven und rezidivierten/refraktären Patienten untersucht wird, unabhängig von körperlicher Fitness und genetischen Hochrisikoanomalien (so genannte BXX-Studien). Die CLL2-BZAG-Studie wird ein Debulking mit zwei Zyklen Bendamustin (nur bei Patienten mit hoher Tumorlast), gefolgt von einer Induktions- und Erhaltungstherapie mit Obinutuzumab, Zanubrutinib und Venetoclax bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL untersuchen. Damit kombiniert diese Studie ein etabliertes (Chemotherapie) und drei neuartige, synergistische (Antikörper, BTK-Inhibitor und Bcl-2-Antagonist) Wirkprinzipien, um tiefe und langanhaltende Remissionen bei kurzer Behandlungsdauer zu erreichen. Zusätzlich hat diese Studie ein umfangreiches wissenschaftliches Begleitprogramm, das auf ein besseres Verständnis der Kinetik des Ansprechens und der klonalen Progression der CLL abzielt.

• Rezidivierte/refraktäre behandlungsbedürftige CLL nach iwCLL-Kriterien
• Alter mindestens 18 Jahre
• Adäquate Nierenfunktion, angezeigt durch eine Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min
• Adäquate hämatologische Funktion, die durch eine Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 10⁹/L, einen Hämoglobinwert ≥8,0 g/dL und eine Thrombozytenzahl ≥ 25 x 10⁹/L nachgewiesen wird, es sei denn, sie ist direkt auf die CLL des Patienten zurückzuführen (z. B.  Knochenmarkinfiltration); in diesem Fall sollte die Thrombozytenzahl ≥ 10 × 10⁹/L sein.
• Adäquate Leberfunktion, angezeigt durch ein Gesamtbilirubin ≤2x, AST/ALT ≤2,5x den institutionellen ULN-Wert, sofern nicht direkt auf die CLL des Patienten oder auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen
• Negativer Test auf Hepatitis B oder Hepatitis C
• ECOG 0 bis 2, ECOG 3 ist nur erlaubt, wenn es im Zusammenhang mit der CLL steht (z. B. aufgrund von Anämie oder schweren konstitutionellen Symptomen)
• Lebenserwartung ≥ 6 Monate

• (Verdacht auf) Transformation der CLL (d. h. Richter-Transformation, pro-lymphozytäre Leukämie) oder Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS)
• Progression während der vorherigen Behandlung mit Venetoclax, Ib-Rutinib oder einem anderen BTK-Inhibitor und/oder Vorhandensein bekannter Mutationen, die mit Therapieresistenz assoziiert sind, z. B. Bruton-Tyrosinkinase und Phospholipase C Gamma 2 (PLCg2)
• Bestätigte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
• Andere Malignome als CLL, die derzeit systemische Therapien erfordern
• Unkontrollierte Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
• Schwangere Frauen und stillende Mütter

Das CUP-Syndrom ist definiert als ein histologisch bestätigter metastasierender Tumor, bei dem eine standardisierte diagnostische Untersuchung nicht den Ursprungsort im Körper entdeckt hat. Die Behandlung von Krebs basiert in der Regel auf dem Ursprungsgewebe der spezifischen Neoplasie, ein Ansatz, der offensichtlich problematisch ist in Patienten mit CUP-Syndrom. Die Europäische Gesellschaft für Onkologie (ESMO) empfiehlt eine breit angelegte Chemotherapie bei Vorliegen mehrerer Metastasen, aber diese Behandlungsschemata sind häufig suboptimal mit schlechter Prognose. In der CUPISCO-Studie (MX39795) wird untersucht, ob sich durch eine umfassende Tumormutationsanalyse genetische Veränderungen identifizieren lassen, die einen Ansatzpunkt für zielgerichtete Therapien bieten. Alle Patienten erhalten zunächst drei Zyklen einer Platin-basierten Standard-Chemotherapie. Im Anschluss werden die Patienten im Verhältnis 3:1 in den experimentellen bzw. Standardarm der Studie randomisiert. Im Standardarm wird die Chemotherapie mit drei weiteren Zyklen, entsprechend der derzeitigen therapeutischen Standard-Vorgehensweise bei Patienten mit prognostisch ungünstigem CUP-Syndrom fortgeführt. Patienten im experimentellen Arm erhalten dagegen eine auf der Tumormutationsanalyse basierende, zielgerichtete Therapie.

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Histologisch bestätigter inoperabler Tumor mit unbekannter primärer Lokalisation (CUP), diagnostiziert nach den Kriterien, die in den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) für die klinische Praxis der CUP 2015 definiert sind
• Jeder Patient muss eine Blutprobe für das Genom-Profiling abgeben
• Keine vorherigen systemischen Therapien für die Behandlung
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) Status von 0 oder 1
• Kandidat für eine Chemotherapie auf Platinbasis (gemäß den Referenzinformationen für die beabsichtigte Chemotherapie)
• Mindestens eine Läsion, die nach RECIST v1.1 messbar ist
• Formalin-Fixed Paraffin-Embedded (FFPE)-Tumorgewebeprobe </= 4 Monate alt, die voraussichtlich für die Erstellung eines umfassenden genomischen Profils in einem zentralen Referenzlabor für Pathologie ausreichen wird
• Keine Hirnmetastasierung (vorbehandelte Hirnmetastasierung ohne Resterkrankung oder leptomeningeale Erkrankung wird für den Einschluss akzeptiert)

• Plattenepithelkarzinom – CUP
• Teilnehmer, die einer der folgenden Untergruppen des CUP mit günstigen Prognosen angehören: schlecht differenziertes Karzinom mit Mittellinienverteilung; Frauen mit papillärem Adenokarzinom der Bauchhöhle; Frauen mit Adenokarzinom, das nur die axillären Lymphknoten betrifft; Plattenepithelkarzinom der zervikalen Lymphknoten; schlecht differenzierte neuroendokrine Tumore; Männer mit blastischen Knochenmetastasen und erhöhtem prostataspezifischen Antigen (PSA); Teilnehmer mit einem einzelnen, kleinen, potenziell resektablen Tumor; Darmkrebs - Typ CUP, einschließlich Teilnehmer mit einem CK7-negativen, CK20-positiven, CDX-2 positiven Immunhistochemie-Profil
• bekanntes Vorhandensein von Hirn- oder Rückenmarksmetastasen (einschließlich Metastasen, die nur bestrahlt wurden)
• Histologie- und Immunhistologie-Profile (nach ESMO-Leitlinien 2015), die kein Adenokarzinom oder schlecht differenziertes Karzinom/Adenokarzinom sind
• Immunhistochemie-Profil, das eine definitive klinische Indikation für einen Primärkrebs mit einer spezifischen Behandlung liefert
• Leptomeningeale Erkrankung
• bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
• Schwangerschaft oder Stillen oder die Absicht, schwanger zu werden, während der Studienbehandlung oder bis zu 24 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung

Speiseröhrenkrebs ist weltweit die achthäufigste diagnostizierte Krebsart und die sechsthäufigste krebsbedingte Todesursache (Inzidenz, ca. 456.000; Mortalität, 400.000 im Jahr 2012). In Deutschland verursachen Krebskrankheiten der Speiseröhre (Ösophagus) etwa 3,5 Prozent aller Krebstodesfälle bei Männern und 1,2 Prozent bei Frauen. Männer erkranken in Deutschland drei- bis viermal häufiger und mit 67 Jahren im Mittel vier Jahre früher an Speise­röhren­krebs als Frauen. Derzeit werden jährlich etwa 7.500 Menschen mit Ösophaguskarzinom diagnostiziert (Robert-Koch-Institut, 2016). Die meisten Ösophaguskarzinome lassen sich in 2 histologische Hauptuntergruppen einteilen: Plattenepithelkarzinom (ESCC) und Adenokarzinom (EAC). Das Plattenepithelkarzinom ist der weltweit am häufigsten diagnostizierte Subtyp des Ösophaguskarzinoms und scheint empfindlicher auf Chemotherapie, Chemoradiation (dCRT) und Strahlentherapie zu reagieren.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte multizentrische Studie der Phase 3 mit Pembrolizumab in Kombination mit dCRT im Vergleich zu Placebo in Kombination mit dCRT bei Teilnehmern mit cTX N+ M0 oder cT2-T4a NXM0 ESCC, Siewert-Typ-I-Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (EGJ), oder EAC, die Kandidaten für dCRT sind.

Ungefähr 600 Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder Pembrolizumab mit dCRT oder Placebo mit dCRT. Die Teilnehmer im Pembrolizumab/Placebo-Arm erhalten Pembrolizumab/Placebo in 13 Zyklen (etwa 1 Jahr). Sie werden vor der Randomisierung nach PD-L1-Status, Strahlendosis und geografischer Region/Histologie stratifiziert. Diese Studie ist die erste, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit dCRT versus Placebo in Kombination mit dCRT untersucht und könnte daher die behördliche Genehmigung der Kombination von Pembrolizumab mit dCRT in dieser Patientengruppe vorantreiben, wenn die Kombination sich als sicher ist und wirksam erweist.

• Ist männlich oder weiblich und am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mindestens 18 Jahre alt mit cTX N+ M0 oder cT2-T4a NXM0 ESCC, Siewert-Typ-I-Adenokarzinom der EGJ oder EAC, wird als geeignet für dCRT erachtet, hat eine Erkrankung, die durch eine röntgenologische Beurteilung durch den Untersucher vor Ort qualitativ beurteilbar ist, und ist auf der Grundlage der dokumentierten Stellungnahme eines qualifizierten Mediziners, Chirurgen oder Strahlenonkologen nicht für eine kurative Operation geeignet.
• Es ist nicht zu erwarten, dass im Verlauf der Studie eine Tumorresektion erforderlich ist.
• Hat einen ECOG-Status von 0 bis 1 innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Studien- Intervention.
• Ist nach dem Urteil des Prüfarztes angemessen ernährt. Eine Ernährungssonde ist akzeptabel, um eine angemessene Ernährung sicherzustellen.
• Hat eine für die PD-L1- und MSI-Biomarker-Analyse als ausreichend erachtete Tumorgewebeprobe zur Verfügung gestellt. Das PD-L1-Ergebnis muss als positiv oder negativ vom Zentrallabor bestimmt und die Prüfzentren über die adäquate Analyse informiert sein. Die Prüfzentren werden hinsichtlich der PDL1-Analyse maskiert.
• Hat eine adäquate Organfunktion. Die Proben müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.
• Die Verwendung von Verhütungsmitteln durch die Teilnehmer*innen sollte mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für Teilnehmer*innen an klinischen Studien in Einklang stehen.
• Hat (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) eine schriftliche informierte Einwilligung für die Studie erteilt. Der Teilnehmer kann auch eine Einwilligung für zukünftige biomedizinische Forschung geben. Der Teilnehmer kann jedoch an der Hauptstudie teilnehmen, ohne Beteiligung an der künftigen biomedizinischen Forschung.

• Hat direkte Invasion des Tumors in benachbarte Organe wie Aorta oder Trachea (Teilnehmer mit T4b-Krankheit kommen für eine Studienteilnahme nicht in Frage).
• Hatte eine größere Operation außer der Einführung einer Ernährungssonde, einer offenen Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder die Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studienbehandlung wird antizipiert.
• Hat in den letzten 3 Monaten einen Gewichtsverlust von >20% erlitten.
• Hat zuvor eine Chemotherapie oder eine RT bei Ösophaguskarzinom durchgeführt.
• Hat innerhalb der letzten 6 Monate einen Myokardinfarkt erlitten. Wenn der Myokardinfarkt >6 Monate zurückliegt, kann der Teilnehmer, sofern keine vorübergehende Ischämie erkennbar ist, nach Ermessen des Prüfarztes unter Hinzuziehung eines Kardiologen aufgenommen werden.
• Hat eine schwere kongestive Herzinsuffizienz.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung (z.B. bekannter Mangel des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase, Schwerhörigkeit usw.), Therapie oder Laboranomalien, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers während der gesamten Studiendauer beeinträchtigen könnten oder nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Teilnehmers sind (z.B. eine Kontraindikation für die Anwendung von Cisplatin oder 5-FU).
• Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichteten Wirkstoff erhalten.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Hat zuvor eine systemische Krebstherapie zur Behandlung von Speiseröhrenkrebs einschließlich der Prüfpräparate erhalten.
• Hat sich aufgrund früherer Nicht-Krebs-Therapien nicht von allen Nebenwirkungen (AEs) erholt ≤Grade 1 oder dem Ausgangswert. Teilnehmer mit ≤Grade 2 Neuropathie sind möglicherweise teilnahmeberechtigt.
• Hat die Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednison-Äquivalent täglich) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht von der Studie ausgeschlossen. Teilnehmer mit lokalisiertem Prostatakrebs, der sich einer potenziell kurativen Behandlung unterzogen hat, können in die Studie aufgenommen werden.
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥Grade 3) gegen Pembrolizumab, ein Chemotherapeutikum der Studie oder deren Hilfsstoffe.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den vergangenen 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderlich gemacht hat. Eine Ersatztherapie gilt nicht als eine Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
• Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat aktuelle Pneumonitis. Der Teilnehmer sollte nur dann ausgeschlossen werden, wenn systemische Steroide erforderlich waren.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte mit Hepatitis B oder eine bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose.
• Hat eine bekannte psychiatrische Störung oder eine Störung des Substanzmissbrauchs, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen, den Anforderungen der Studie nachzukommen.
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet eine Schwangerschaft oder zeugt Kinder innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach Gabe der letzten Dosis der Studienintervention (180 Tage für Teilnehmer, die Cisplatin erhalten und Stillen).
• Hat eine Transplantation von allogenem Gewebe/festen Organen erhalten.

Patienten mit der Diagnose DLBCL können mit einem kombinierten Ansatz aus CHOP-Chemotherapie und dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab in etwa 65 % der Fälle geheilt werden. Dosisintensivierung der Chemotherapeutika oder Modulationen des Anti-CD20-Antikörpers können die Heilungsraten nicht weiter erhöhen, daher sind neue therapeutische Ansätze dringend erforderlich. Das primäre Ziel in Bezug auf die Sicherheit ist die Rate der Patienten mit dosisbegrenzender Toxizität während des ersten Zyklus von R-CHOP und Copanlisib. Das primäre Ziel der Wirksamkeit ist es, die zweijährige PFS (Progressions-freies Überleben) zu schätzen, die mit Copanlisib in Kombination mit R-CHOP erreicht wurde.

• Histologisch bestätigt

a. DLBCL (NOS) oder

b. Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC und BCL2 und/oder BCL6-Rearrangements oder

c. Hochgradiges B-Zell-Lymphom (NOS)

d. Follikuläres Lymphom Grad 3B (Primär Diagnose ohne Vorgeschichte eines indolenten Lymphoms) mit einer diagnostischen Biopsie, die innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt durchgeführt wurde und mit Material für die zentrale Auswertung und komplementäre wissenschaftliche Analysen

• 18-80 Jahre alt
• Internationaler Prognostischer Index (IPI) 2-5
• Eastern Cooperative Oncology Group Leistungsstatus Status (ECOG) 0-2
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

• Vorherige Zuordnung zur Behandlung während dieser Studie. Patienten, die dauerhaft von der Teilnahme an der Studie zurückgezogen wurden, können nicht wieder in die Studie aufgenommen werden.
• Vorherige (innerhalb von 28 Tagen oder weniger als 5 Halbwertszeiten des Medikaments vor Beginn der Studienbehandlung) oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfpräparat(en).
• Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung und/oder stark eingeschränkte Lungenfunktion (nach Beurteilung durch den Prüfarzt)
• CMV-PCR positiv bei Studienbeginn
• Vorherige oder gleichzeitige Anamnese von Malignomen innerhalb von 5 Jahren vor der Studienbehandlung, außer bei kurativ behandelten:

a. Zervixkarzinom in situ

b. Nicht-Melanom-Hautkrebs

c. Oberflächlicher Blasenkrebs (Ta [nicht-invasiver Tumor], Tis [Karzinom in situ] und T1 [Tumor dringt in die Lamina propria ein])

d. Lokalisierter Prostatakrebs

• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie
• zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich transitorischer ischämische Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studie Medikamente).

Beim follikulären Lymphom (FL) im fortgeschrittenen Stadium wird derzeit mit der Standard- Standard-Immun-Chemotherapie einschließlich einer zweijährigen Erhaltungstherapie ein langes progressionsfreies Überleben von etwa 10 Jahren erreicht. Dennoch bleibt das FL eine unheilbare Erkrankung, und es kommt immer wieder zu Rezidiven. Neue Therapien müssen daher nicht nur auf eine weitere Steigerung der Anti-Lymphom-Aktivität abzielen, sondern auch auf eine Reduktion der behandlungsassoziierten Nebenwirkungen und Langzeittoxizitäten wie Sekundärmalignome. Copanlisib plus Obinutuzumab könnte eine äußerst attraktive chemotherapiefreie Alternative zur Standard-Immun-Chemotherapie darstellen, indem es eine hohe Anti-Lymphom-Aktivität mit einer praktischen Applikationsform kombiniert und die objektiven und subjektiven Nachteile einer zytotoxischen Standard-Chemotherapie vermeidet. Diese Studie untersucht die Wirksamkeit und Verträglichkeit der neuen Copanlisib/Obinutuzumab-Kombination im Vergleich zu den Ergebnissen der vorangegangenen R-CHOP-Studie der GLSG-Studiengruppe. Neben dem progressionsfreien Überleben als primärem Endpunkt werden serielle Messungen der MRD (measurable residual disease) mittels PCR während der Induktion und Konsolidierung durchgeführt, um nicht nur die Anti-Lymphom-Wirksamkeit der neuen chemotherapiefreien Copanlisib/Obinutuzumab-Kombination zu bewerten, sondern auch Informationen über die Dauer und Wirkung der Erhaltungstherapie zu generieren.

• Histologisch bestätigtes follikuläres Lymphom Grad 1, 2 oder 3A
• Ann-Arbor-Stadium III/IV oder Stadium II, das für eine Strahlentherapie nicht geeignet ist, oder bulky disease im Stadium II
• Alter ≥ 18 Jahre
• Keine vorherige Lymphom-Therapie
• Notwendigkeit eines Therapiebeginns, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien:
  • bulky disease bei Studieneintritt nach den GELF-Kriterien (nodale oder extranodale Masse > 7 cm im größten Durchmesser)
  • B-Symptome (Fieber, nächtliche Schweißausbrüche oder ungewollter Gewichtsverlust von > 10% des normalen Körpergewichts über einen Zeitraum von 6 Monaten oder weniger)
  • Hämatopoetische Insuffizienz (Granulozytopenie < 1500/μl, Hb < 10 g/dl, Thrombozytopenie < 100000/μl)
  • Kompressionssyndrom oder hohes Risiko für ein Kompressionssyndrom
  • Pleura-/Peritonealerguss
  • symptomatische extranodale Manifestationen
• Mindestens eine bi-dimensional messbare Läsion (> 2 cm in der größten Ausdehnung durch CT oder MRT)
• Leistungsstatus ≤ 2 auf der ECOG-Skala
• Angemessene hämatologische Funktion (es sei denn, die Anomalien stehen im Zusammenhang mit einem NHL), definiert wie folgt:
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/μl
  • Thrombozytenzahl ≥ 75000/μl
• Frauen stillen nicht, verwenden hochwirksame Verhütungsmittel, sind nicht schwanger und stimmen zu, während der Teilnahme an der Studie und in den 18 Monaten danach nicht schwanger zu werden (bei prämenopausalen Frauen ist ein Schwangerschaftstest obligatorisch)
• Männer erklären sich bereit, während der Studienteilnahme und in den 18 Monaten danach kein Kind zu zeugen
• Schriftliche Einverständniserklärung

• Transformation in ein hochgradiges Lymphom (sekundär zu "low grade" FL)
• Follikuläres Lymphom Grad 3B
• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer ZNS-Erkrankung (entweder ZNS-Lymphom oder leptomeningeales Lymphom)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente
• Patienten mit einem HbA1c-Wert > 8,5 % beim Screening
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung
• Regelmäßige Einnahme von Kortikosteroiden während der letzten 4 Wochen, es sei denn, sie wurden in einer Dosis verabreicht, die < 20 mg/Tag Prednison entspricht oder als Vorbehandlung gemäß Studienprotokoll verabreicht wurde
• Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder Induktoren
• Vorherige oder begleitende Malignome, außer
  • Nicht-Melanom-Hautkrebs oder adäquat behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
  • andere, oben nicht aufgeführte bösartige Erkrankungen, die kurativ allein durch eine Operation behandelt wurden und von denen der Proband seit ≥ 5 Jahren ohne weitere Behandlung krankheitsfrei ist
• Schwerwiegende Erkrankung, die eine reguläre Therapie gemäß dem Studienprotokoll beeinträchtigt:
  • Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (moderat) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der New York Heart Association Funktionsklassifikation
  • pulmonal (z. B. chronische Lungenerkrankung mit Hypoxämie)
  • endokrin (z. B. schwerer, nicht ausreichend eingestellter Diabetes mellitus)
  • Niereninsuffizienz (sofern nicht durch das Lymphom bedingt: Kreatinin > 2x Normalwert und/oder Kreatinin-Clearance < 50 ml/min)
  • Beeinträchtigung der Leberfunktion (sofern nicht durch das Lymphom bedingt): Transaminasen > 3x Normalwert oder Bilirubin > 2,0 mg/dl (sofern nicht durch bekannten Morbus Meulengracht bedingt)
• Positive Testergebnisse für eine chronische HBV-Infektion (definiert als positive HBsAg-Serologie) Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positives Gesamt-HBcAb) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist, vorausgesetzt, sie sind bereit, sich monatlichen DNA-Tests zu unterziehen. Patienten, die protektive Titer von Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern (HBsAb) nach Impfung oder früherer, aber ausgeheilter Hepatitis B haben, sind teilnahmeberechtigt.
• Klinisch signifikante Anamnese einer Lebererkrankung, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis oder Zirrhose
• Bekannter seropositiver HIV-Status in der Anamnese
• Patienten mit einer Vorgeschichte von bestätigter PML
• Kürzlich durchgeführte größere Operation (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn von Zyklus 1)
• Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
• Schwerwiegende medizinische Grunderkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnten, sich der in der Studie angebotenen Behandlung zu unterziehen (z. B. laufende Infektionen, Magengeschwüre, aktive Autoimmunerkrankungen)
• Vorherige Organ-, Knochenmark- oder periphere Blutstammzelltransplantation
• Jede andere koexistierende medizinische oder psychologische Erkrankung, die eine Teilnahme an der Studie ausschließt oder die Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben, beeinträchtigt

Das follikuläre Lymphom (FL) ist typischerweise eine langsam wachsende oder indolente Form des B-Zell-Lymphoms (Non-Hodgkin-Lymphom [NHL]). Dieser Lymphom-Subtyp macht 20 bis 30 % aller NHL-Fälle aus. Für follikuläre Lymphome wird keine Geschlechtsprävalenz gesehen, aber die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu. Die Transformation in ein diffuses großzelliges Lymphom ist mit einem schnellen Fortschreiten der Erkrankung verbunden, einschließlich zunehmender Adenopathie, Entwicklung systemischer Symptome und Infiltration extranodaler Stellen. Jüngste Schätzungen gehen davon aus, dass die Rate der histologischen Transformation bei 2 bis 3 % pro Jahr liegen kann.

Dies ist eine globale, multizentrische, offene, einarmige Phase-2-Studie mit dem PI3Kδ-Inhibitor ME-401 bei Patienten mit rezidiviertem/ refraktärem FL. Ziel der Studie ist die Bewertung der objektiven Ansprechrate (ORR) von ME-401 bei rezidiviertem oder refraktärem FL, basierend auf der Lugano-Klassifikation und bestimmt durch ein Independent Response Review Committee (IRRC). ME-401 wird oral in einer Dosis von 60 mg einmal pro Tag verabreicht. Ein Behandlungszyklus hat eine Dauer von 28 Tagen. Die Behandlung mit ME-401 kann nach einem kontinuierlichen Schema (CS) oder einem intermittierenden Schema (IS) verabreicht werden. Das CS beinhaltet die tägliche Verabreichung über die gesamte Dauer eines Behandlungszyklus, bis protokolldefinierte Kriterien für die Unterbrechung oder das Absetzen der Behandlung erfüllt sind.

• Unterzeichnete Einverständniserklärung.
• Alter ≥18 Jahre.
• Histologisch bestätigte Diagnose eines follikulären Lymphoms (FL) gemäß der WHO-Klassifikation, begrenzt auf Grad 1, 2 oder 3a.
• Probanden mit rezidiviertem oder refraktärem FL, die ≥2 vorherige Therapieschemata erhalten haben. Ein vorheriges Therapieregime ist definiert als eines der folgenden: mindestens zwei Monate Einzeltherapie oder mindestens zwei aufeinanderfolgende Zyklen Polychemotherapie, autologe Transplantation oder Radioimmuntherapie. Die vorherige Therapie muss Rituximab und einen oder mehrere alkylierende Wirkstoffe enthalten. Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung, definiert als:

a. Rezidivierte Erkrankung: Fortschreiten der Erkrankung nach einem Ansprechen (CR oder PR) von ≥6 Monaten

b. Refraktäre Erkrankung: kein Ansprechen auf die Therapie (keine CR oder PR) oder Ansprechen über <6 Monate

• Mindestens eine bi-dimensional messbare nodale Läsion >1,5 cm oder extranodale Läsionen >1 cm im längsten Durchmesser mittels Computertomographie (CT) gemäß der modifizierten Lugano-Klassifikation. Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als Zielläsionen ausgewählt werden, wenn ein eindeutiger Nachweis einer Progression vorliegt.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1.
• Adäquate hämatologische Parameter beim Screening.
• Adäquate Nieren- und Leberfunktion gemäß lokalem Laborreferenzbereich beim Screening
• 9QT-Intervall korrigiert nach Fridericia Formel (QTcF) ≤450 Millisekunden (msec); Probanden mit QTc >450 msec aber <480 msec können eingeschlossen werden, sofern die QTc-Verlängerung auf einen Rechtsschenkelblock (RBBB), Linksschenkelblock (LBBB) oder einen Herzschrittmacher zurückzuführen ist und von einem Kardiologen als stabil bestätigt wird.
• Linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) ≥ 45 %, gemessen mittels Echokardiogramm oder Multigated Acquisition Scan (MUGA). Wenn die LVEF <45% durch ECHO gemessen wird, kann eine Wiederholungsmessung innerhalb des Screening-Zeitraums durchgeführt werden.
• Die Probanden müssen eine vorherige systemische Krebsbehandlung ≥4 Wochen (oder ≥5 mal die Halbwertszeit [t½] der verwendeten Therapeutika [einschließlich der Prüfpräparate], je nachdem, was länger ist) oder eine Strahlentherapie ≥2 Wochen vor dem Studientag 1 und ≥3 Monate vor dem Studientag 1 für Hochdosistherapien, Stammzelltransplantation und CAR-T-Zell-Therapie abgeschlossen haben.
• Alle unerwünschten Ereignisse und Labortoxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie müssen vor Beginn der Studientherapie auf einen Grad ≤1 abklingen.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Serum-Schwangerschaftstest auf humanes Choriongonadotropin (hCG) innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 1 und ein negatives hCG-Ergebnis am Studientag 1 vorliegen.
• Die Probandinnen müssen zustimmen, während der klinischen Studie geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Der Proband ist bereit und in der Lage, alle geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

• Histologisch bestätigte FL Grad 3b oder transformierte Erkrankung (Beurteilung durch den Prüfarzt):

a. Histologische Bestätigung der Transformation, oder

b. Klinische und labortechnische Anzeichen: schnelle Krankheitsprogression, hoher standardisierter Uptake-Wert (>12) durch Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei Studienbeginn

• Bekannter lymphatischer Befall des zentralen Nervensystems.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor dem Studientag 1.
• Vorherige Therapie mit PI3K-Inhibitoren.
• Jede unkontrollierte klinisch signifikante Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Infektionen, die eine systemische antimikrobielle Therapie erfordern, Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Lungenerkrankungen oder Autoimmunstörungen.
• Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper getestet wurden und einen positiven Hepatitis-B-PCR-Test haben; Probanden, die zuvor positiv getestet wurden und einen negativen PCR-Test hatten, sind mit einer geeigneten antiviralen Prophylaxe zugelassen.
• Positive Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV Ab); Probanden mit positivem HCV Ab sind zugelassen, wenn sie mittels PCR negativ auf HCV getestet wurden.
• Bekannte Anamnese oder aktive HIV-Infektion.
• Laufende oder frühere medikamenteninduzierte Pneumonitis.
• Vorherige oder gleichzeitige Krebserkrankung, die sich in der primären Lokalisation oder Histologie vom indolenten B-Zell-NHL unterscheidet, innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Zervixkarzinom in situ, Nicht-Melanom-Hautkrebs und oberflächlichen Blasentumoren.
• Anamnese klinisch signifikanter kardiovaskulärer Anomalien wie z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn.
• Vorgeschichte klinisch signifikanter gastrointestinaler (GI) Erkrankungen, insbesondere:

a. Bekannte GI-Beschwerden, die das Schlucken oder die orale Absorption oder Verträglichkeit des Studienmedikaments beeinträchtigen würden

b. Vorbestehendes Malabsorptionssyndrom oder andere klinische Situation, die die orale Absorption beeinträchtigen würde

• Frauen, die schwanger sind; Frauen, die planen, während der Studienbehandlung bis 90 Tage nach Beendigung der Behandlung zu stillen.
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Studientreue beeinträchtigen würden.

Für das Marginalzonenlymphom (MZL) wird verbreitet Rituximab in Kombination mit konventioneller Chemotherapie bei Patienten eingesetzt. In Abhängigkeit des MZL-Subtyps ist Rituximab/ Chemotherapie in der Lage, zum Teil lange Remissionen zu induzieren, verhindert aber in der Regel kein Rezidiv. Darüber hinaus ist die Chemotherapie-assoziierte Toxizität oftmals problematisch bei MZL-Patienten, die meist höheren Alters sind. Daher sind chemotherapiefreie Therapiekonzepte für diese Patientengruppe sehr attraktiv. Eine Rituximab Monotherapie ist ein weit verbreiteter chemotherapiefreier Ansatz in der Behandlung des MZL, war jedoch nach den Ergebnissen einer großen randomisierten prospektiven klinischen Studie bei therapienaiven Patienten mit MZL vom MALT-Typ mit einer CR-Rate von 56% vs. 80% im Vergleich zu einer Rituximab/ Chlorambucil Kombinationsbehandlung signifikant schlechter (P < 0,001). Folglich ist das Hauptziel, chemotherapiefreie Ansätze für MZL-Patienten zu entwickeln, die einerseits die Wirksamkeit von Rituximab/ Chemotherapie-Kombinationen erreichen, andererseits aber Chemotherapie-assoziierte Toxizitäten vermeiden. Der Typ-II-Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab zeigte eine bemerkenswerte Aktivität beim follikulären Lymphom und eine Überlegenheit gegenüber Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie bei nicht vorbehandelten (Gallium-Studie) und Rituximab-refraktären follikulären Lymphomen (Gadolin-Studie) sowie bei CLL in Kombination mit Chlorambucil.

Ziel dieser einarmigen, multizentrischen, offenen Studie ist es, die Wirksamkeit und Toxizität der Erstlinientherapie mit dem Einzelwirkstoff Obinutuzumab bei Patienten mit behandlungsbedürftigem MZL zu prüfen, bei denen eine lokale Therapie versagt hat oder nicht in Frage kommt.

• Bestätigtes CD20-positives de novo MALT-Lymphom, das nach einer lokalen Therapie behandlungsbedürftig ist oder für eine solche nicht in Frage kommt (einschließlich Operation, Strahlentherapie und Antibiotika, z. B. bei H. pylori-positiven Magenlymphomen, die an einer beliebigen extranodalen Stelle entstanden sind)

ODER

Bestätigter CD20-positiver de novo Milz-MZL, der nach einer lokalen Therapie behandlungsbedürftig ist oder für eine solche nicht in Frage kommt (einschließlich Operation und antiviraler Therapie bei Hepatitis-C-Virus)

ODER

Bestätigter CD20-positiver de novo nodaler MZL, der nach einer lokalen Therapie (Strahlentherapie) behandlungsbedürftig ist oder für eine solche nicht in Frage kommt

• mindestens eine zweidimensional messbare Läsion (≥ 1,5 cm in ihrer größten Abmessung mittels CT oder MRT). Für eine vergrößerte Leber, die den einzigen messbaren Krankheitsparameter darstellt, ist eine Leberbiopsie erforderlich, um den Nachweis eines NHL in der Leber nachzuweisen
• Alter ≥18 Jahre
• Lebenserwartung über 3 Monate.
• Baseline Thrombozytenzahl ≥50 x10⁹/L (falls nicht auf KM-Infiltration durch das Lymphom zurückzuführen), absolute Neutrophilenzahl ≥0.75x10⁹/L.
• Gesamtbilirubin: ≤ 20 mg/L oder < 2 x oberhalb des Normalwertes des jeweiligen teilnehmenden Zentrums, es sei denn Lymphom-assoziiert (oder auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen)
• Serumkreatinin ≤ 2mg/dl
• Negative HIV Serologie
• Negatives β-HCG. Nur für Frauen im gebärfähigen Alter; Serum oder Urin β-HCG muss während des Screenings und bei Studieneinschluss negativ sein

• ECOG-Leistungsstatus >2
• Anamnese einer malignen Erkrankung mit Ausnahme der folgenden: adäquat behandeltes lokales Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ, oberflächliches Blasenkarzinom, asymptomatisches Prostatakarzinom ohne bekannte metastatische Erkrankung und ohne Therapiebedarf oder nur mit Hormontherapie und mit normalem prostataspezifischem Antigen seit ≥1 Jahr vor Studienaufnahme, andere Krebserkrankungen im Stadium 1 oder 2, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und sich derzeit in vollständiger Remission befinden, seit ≥3 Jahren.
• Lymphom des zentralen Nervensystems, leptomeningeales Lymphom oder histologischer Nachweis einer Transformation in ein hochgradiges oder diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom.
• Laufende immunsuppressive Therapie einschließlich Kortikosteroiden (Ausnahme < 4 Wochen in einer Dosis von ≤ 40 mg/Tag Prednison ist erlaubt)
• Nachweis einer laufenden systemischen bakteriellen, pilzartigen oder viralen Infektion zum Zeitpunkt der Studienaufnahme (C1 Tag 1, definiert als die erste Dosis von Obinutuzumab)
• Anhaltende medikamenteninduzierte Leberschädigung, chronisch aktive Hepatitis B (HBV), alkoholische Lebererkrankung, nicht-alkoholische Steatohepatitis, primär biliäre Cholangitis, extrahepatische Obstruktion durch Cholelithiasis, Leberzirrhose oder portale Hypertension.
• Anhaltende Alkohol- oder Drogenabhängigkeit

Bei Morbus Waldenström (MW) induziert die konventionelle Chemotherapie im Vergleich zu anderen indolenten Lymphomen nur geringe komplette Remissions- (CR)-Raten und kurze Ansprechzeiten. Daher sind innovative Ansätze gefragt, die eine exzellente Aktivität und Verträglichkeit bei Patienten mit MW, die meist im fortgeschrittenen Alter sind, kombinieren. Die Immunchemotherapie DRC (Dexamethason, Rituximab, Cyclophosphamid) erwies sich bei Patienten mit MW als hochwirksam ohne größere hämatologische Toxizitäten. Auf der anderen Seite zeigte der Proteasom-Inhibitor Bortezomib eine erhebliche Aktivität als einzelner Wirkstoff im MW mit nur sehr wenigen Nebenwirkungen, wenn er wöchentlich verabreicht wird. Jüngste Daten bestätigen eine hohe Aktivität mit geringer Toxizität für Ibrutinib bei rezidivierten MW-Patienten als Monotherapie. Basierend auf diesen Beobachtungen ist es das Ziel dieser Studie, die Wirksamkeit und Toxizität der chemotherapiefreien Kombination Bortezomib, Rituximab, Ibrutinib (B-RI) in der Erstbehandlung von Morbus Waldenström-Patienten zu untersuchen.

• Klinisch-pathologische Diagnose des MW nach Definition des „Consensus-Panels 1“ des Zweiten Internationalen MW-Workshops durch einen Referenzpathologen.
• Patienten müssen mindestens eines der folgenden Kriterien zur Einleitung der Behandlung gemäß der Konsensusempfehlung des 2. MW-Workshop erfüllen:

a) Rezidivierendes Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Müdigkeit (mindestens ein Symptom)

b) Hyperviskosität

c) Symptomatische oder „bulk“ (≥ 5 cm maximaler Durchmesser) Lymphadenopathie

d) Symptomatische Hepatomegalie und/oder Splenomegalie

e) Symptomatische Organomegalie und/oder Organ- oder Gewebeinfiltration

f) Periphere Neuropathie aufgrund des MW

g) Symptomatische Kryoglobulinämie

h) Kälteagglutinin-Anämie

i) IgM-abhängige immunhämolytische Anämie und/oder Thrombozytopenie

j) Nephropathie aufgrund von MW

k) Amyloidose aufgrund von MW

l) Hämoglobin ≤ 10g/dL

m) Thrombozyten < 100 x 10⁹/L

n) Monoklonales Serumprotein > 5g/dl, auch ohne offenkundige klinische Symptome

o) Niedrige oder nicht vorhandene IgG Serum-Level

• ECOG 0 bis 2
• Alter ≥18 Jahre
• Lebenserwartung über 3 Monate.
• Thrombozyten vor Ersttherapie ≥ 100 x 10⁹/L, sofern nicht durch die Knochenmarkinfiltration des Lymphoms verursacht, unabhängig von Transfusionen

Neutrophile absolut ≥ 1 x 10⁹/L unabhängig vom Wachstumsfaktor

• Vorherige systemische Behandlung des MW (Plasmapherese und kurzzeitige Gabe von Kortikosteroiden < 6 Wochen verabreicht in Dosen entsprechend ≤ 20 mg pro Tag, Prednison ist erlaubt)
• Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Bortezomib
• Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Rituximab
• Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Ibrutinib
• Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die die Teilnahme an dieser klinischen Prüfung beeinträchtigen kann
• Unkontrollierte Virusinfektion
• Bekannte HIV-Erkrankung (Humanes Immundefizienz-Virus) oder aktive Hepatitis C oder aktive Hepatitis B Infektion oder jede unkontrollierte aktive systemische Infektion, die eine intravenöse (iv) Antibiotikatherapie erfordert
• Angeborene oder erworbene schwere Immunschwäche, die nicht auf ein Lymphom zurückzuführen ist (klinisches Erscheinungsbild: wiederkehrende Infektionen, Notwendigkeit einer Immunglobulin-Substitutionstherapie, Patienten nach Transplantation)
• Bekannte interstitielle Lungenerkrankung
• Vorherige allergische Reaktion oder schwerwiegende anaphylaktische Reaktion im Zusammenhang mit humanisierten oder murinen monoklonalen Antikörpern
• ZNS-Befall durch das Lymphom
• Vorherige maligne Erkrankungen, es sei denn der Patient ist seit ≥ 5 Jahren krankheitsfrei

Das Multiple Myelom, eine klonale neoplastische Proliferation von Plasmazellen, ist die zweithäufigste häufigste hämatologische Malignität mit einer weltweiten Inzidenz von ca. 140.000 im Jahr 2016. Das Multiple Myelom macht zwar weniger als 1 % aller Krebsdiagnosen aus, trägt aber zu einer erheblichen Krankheitslast mit über 2 Millionen durch Behinderungen beeinträchtigten Lebensjahren bei. Obwohl die jüngsten therapeutischen Fortschritte die Überlebenszeit verlängert und die Sterblichkeitsraten gesenkt haben, ist das Multiple Myelom immer noch eine tödliche Erkrankung mit fast 100.000 jährlichen Todesfällen weltweit (ca. 1 % der Krebstodesfälle). Das Multiple Myelom ist charakterisiert durch ein wiederkehrendes Muster von Remission und Rezidiv, wobei alle Patienten schließlich ein Rezidiv erleiden. Das Multiple Myelom ist eine Erkrankung älterer Erwachsener, mit einem medianen Alter bei Diagnose von 69 Jahren. Bei dieser unheilbaren systemischen Erkrankung ist eine Chemotherapie mit oder ohne autologe Stammzelltransplantation für die Behandlung des aktiven Myeloms indiziert.

Diese offene Phase-2-Studie soll die Wirksamkeit eines Carfilzomib-basierten Tripletts beim ersten oder zweiten Rezidiv des Multiplen Myeloms bei Probanden abschätzen, die refraktär gegenüber Lenalidomid und der Behandlung mit Daratumumab sind. Ungefähr 85 Probanden werden in die Studie aufgenommen. Die Probanden können bis zur Progression behandelt werden.

Der Krankheitsstatus des Myeloms wird lokal auf Ansprechen und Fortschreiten gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) alle 28 ± 7 Tage vom ersten Tag des Zyklus bis zum bestätigten Fortschreiten der Erkrankung (PD), Tod, Verlust der Nachbeobachtung oder Rücknahme der vollständigen Einwilligung (je nachdem, was zuerst eintritt) überwacht, unabhängig von der Zyklusdauer, Dosisverschiebungen oder dem Abbruch der Behandlung.  Bei Probanden mit einem vermuteten kompletten Ansprechen (CR) oder besser wird eine Knochenmarkuntersuchung zur Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) 12 und 24 Monate (± 4 Wochen) nach Behandlungsbeginn durchgeführt (es sei denn, eine MRD-Bestimmung wurde innerhalb von 4 Monaten vor der geplanten Untersuchung durchgeführt).

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Erstes oder zweites Rezidiv des Multiplen Myeloms nach den Kriterien der International Myeloma Working Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) (Probanden, die auf die letzte Therapielinie refraktär sind, ausgenommen Carfilzomib, sind teilnahmeberechtigt)
• Refraktär gegenüber Lenalidomid
• Messbare Erkrankung mit mindestens 1 der folgenden Kriterien, die innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie:
  • Multiples IgG-Myelom: Serumspiegel an monoklonalem Protein (M-Protein) 1,0 g/dL
  • IgA-, IgD-, IgE-Multiples Myelom: Serum-M-Protein-Spiegel 0,5 g/dL
  • Urin M-Protein 200 mg pro 24 Stunden
  • bei Patienten ohne messbares Serum- oder Urin-M-Protein, serumfreie leichte Kette (SFLC) 100 mg/L (involvierte leichte Kette) und ein abnormales Serum kappa lambda-Verhältnis
• Muss mindestens ein partielles Ansprechen (PR) auf mindestens 1 Linie der vorherigen Therapie haben
• Eine vorherige Therapie mit PI ist erlaubt. Proband, der eine vorherige Carfilzomib-Therapie erhalten hat, muss mindestens einen PR erreicht haben, wurde nicht aufgrund von Toxizität abgesetzt, hat keinen Rückfall erlitten 60 Tage nach Absetzen von Carfilzomib und muss mindestens ein 6-monatiges Carfilzomib-freies Intervall nach der letzten Carfilzomib-Dosis haben.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) von 0 bis 2

• Primär refraktäres Multiples Myelom
• Waldenström-Makroglobulinämie
• Multiples Myelom vom IgM-Subtyp
• POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale
• Eiweiß, und Hautveränderungen)
• Plasmazellleukämie (>2,0 × 10⁹/L zirkulierende Plasmazellen im Differentialblutbild). Wenn
• automatische Differentialdiagnose ≥ 20 andere Zellen anzeigt, manuelle Differentialdiagnose zur Identifizierung
• Primäre Amyloidose (Patienten mit multiplem Myelom mit asymptomatischer Ablagerung von Amyloid-Plaques, die in der Biopsie gefunden wurden, sind teilnahmeberechtigt, wenn alle anderen Kriterien erfüllt sind)
• Vorherige Diagnose einer Amyloidose in Verbindung mit einem Myelom
• Myelodysplastisches Syndrom
• Toxizität, die ein Absetzen der Lenalidomid-Therapie erfordert
• Vorherige Behandlung mit Pomalidomid

Das Multiple Myelom (MM) ist die zweithäufigste Form von Blutkrebs. Trotz jüngster Entwicklungen neuartiger Therapeutika bleibt das Management des MM eine Herausforderung, da Rezidive und Fortschreiten der Erkrankung auch nach vollständiger Remission auftreten. Diese werden häufig in Verbindung mit genetischen Veränderungen und Resistenzen beobachtet, was zu einer allmählich kürzeren Dauer des Ansprechens führt.  Die Mikroumgebung des Knochenmarks spielt eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese des MM und der progressiven Immundysfunktion. Das entzündliche Milieu im Knochenmark von MM-Patienten fördert das Wachstum von immunsuppressiven Zellen. Diese Immunsuppressorzellen sind an der "Immun-Escape" beteiligt, die das Fortschreiten des Myeloms über eine Reihe verschiedener Mechanismen begünstigt, darunter die Förderung der Angiogenese, der Chemoresistenz und der Immunsuppression in der Mikroumgebung des Knochenmarks. INCB001158 ist ein oral verabreichbares kleines Molekül, das sich als potenter und selektiver Inhibitor der Arginase erwiesen hat. Nach Stimulation durch Faktoren innerhalb der Tumormikroumgebung wird Arginase in die Tumormikroumgebung freigesetzt, was zu einer erheblichen lokalen Verarmung an der Aminosäure Arginin führt. Arginin ist ein Schlüsselfaktor für die Proliferation von T-Zellen und NK-Zellen und erhöht das Überleben von Effektor-T-Zellen sowie deren Antitumoraktivität. Diese Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit von INCB001158 in Kombination mit Daratumumab SC bei Teilnehmern mit rezidiviertem oder refraktärem MM untersuchen, basierend auf der Hypothese, dass INCB001158 in Kombination mit Daratumumab SC die Responseraten im Vergleich zu Daratumumab SC allein verbessern wird. Sie besteht aus zwei Teilen: 1) einer Phase-1-Dosis-Eskalation zur Festlegung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von INCB001158 in Kombination mit Daratumumab SC und 2) einer Phase-2-Erweiterung zur Bewertung des klinischen Nutzens der RP2D von INCB001158 in Kombination mit Daratumumab SC im Vergleich zu Daratumumab SC allein oder als Monotherapie.

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Vorherige Diagnose von MM gemäß den IMWG-Diagnosekriterien
• Hat eine messbare Erkrankung zum Zeitpunkt des Screenings, wie durch Folgendes definiert:
  • Serum-M-Proteinspiegel ≥ 1,0 g/dL, oder
  • Urin-M-Protein-Spiegel ≥ 200 mg/24 Stunden, oder
  • Serum Ig FLC ≥ 10 mg/dL und abnormales Serum Ig kappa zu lambda FLC Verhältnis.
• Hat mindestens 3 vorherige Therapielinien (einschließlich PI, IMiD und Anti-CD38-Therapien), aber nicht mehr als 5 vorherige Linien der MM-Behandlung erhalten.

a. Hat die letzte Dosis der vorherigen Anti-CD38-Therapie mindestens 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung erhalten.

b. Hat ein Ansprechen (MR oder besser), basierend auf der Bewertung des Ansprechens durch den Prüfarzt nach IMWG-Kriterien, auf die vorherige Anti-CD38-Therapie erreicht.

c. Hat einen dokumentierten Nachweis von PD gemäß den IMWG-Kriterien bei oder nach der letzten Behandlung.

• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) Status von 0 oder 1

• Erhalt einer der folgenden Behandlungen innerhalb des angegebenen Intervalls vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments:

a. Anti-Myelom-Behandlung innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist). -Ausnahmen: Das Absetzen einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie ist NICHT erforderlich.

b. Prüfpräparat (einschließlich Prüfimpfstoffe) oder invasives medizinisches Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen.

c. Autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen oder allogene Stammzelltransplantation zu einem beliebigen Zeitpunkt.

d. Plasmapherese innerhalb von 4 Wochen.

e. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen.

f. Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 2 Wochen oder unzureichende Erholung von einem früheren chirurgischen Eingriff oder ein geplanter chirurgischer Eingriff während des Zeitraums, in dem der Teilnehmer voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird, oder innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

• Toxizität ≥ Grad 2 von einer früheren Anti-Myelom-Therapie, mit Ausnahme von stabilen chronischen Toxizitäten (≤ Grad 2) wie z. B. eine stabile periphere Neuropathie vom Grad 2.
• Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung (außer MM), die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, oder eine Vorgeschichte mit einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Studienbeginn, mit Ausnahme von geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, intraepithelialem Prostataneoplasma, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder anderen nicht-invasiven oder indolenten bösartigen Erkrankungen oder Krebserkrankungen, von denen der Teilnehmer nach einer Behandlung mit kurativer Absicht seit > 1 Jahr krankheitsfrei ist.
• Bekannte meningeale Beteiligung des MM.

In der EU wird Lungenkrebs als die vierthäufigste Krebsart eingestuft: 2012 wurden etwa 313.000 neue Fälle diagnostiziert und 268.000 Todesfälle verzeichnet. Im Allgemeinen wird Lungenkrebs in zwei Kategorien unterteilt: kleinzelliges Lungenkarzinom und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC). NSCLC ist die am weitesten verbreitete histologische Klasse, auf die fast 85% aller Lungenkrebsarten entfallen, und umfasst eine Reihe von Subtypen wie Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom, großzelliges Karzinom und bronchioloalveoläres Karzinom. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass histologisch identische Tumore von unterschiedlichen Onkogenen verursacht werden können und daher unterschiedliche therapeutische Ansätze benötigen. In dieser Studie liegt der Schwerpunkt auf NSCLCs, die onkogene Rearrangements im ALK-Gen enthalten, sowie auf der Rolle von Brigatinib, einem neuartigen niedermolekularen Inhibitor, bei der Behandlung von ALK+ NSCLC.

Die ABP-Studie ist eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische Phase-II-Studie mit zwei Behandlungsarmen zur grundlegenden Bewertung der Brigatinib-Eigenschaften bei ALK+ NSCLC durch umfassende Patienten-Phänotypisierung, um den potentiellen Wert einer Behandlung mit Brigatinib im Vergleich zu anderen ALK-Inhibitoren der zweiten Generation, die bereits in der ersten Linie eingesetzt werden, die besonderen Resistenzmuster, die mit jeder Substanz assoziiert sind, den zusätzlichen Effekt des ALK-Variantenstatus auf die Muster der erworbenen Resistenz und die Unterschiede in der Kontrolle von Hirnmetastasen nach Erstbehandlung zu beurteilen. Die Studie besteht aus Screening, 1st-Line-Behandlung, 2nd-Line-Behandlung, Verlaufskontrolle und Nachbeobachtung des Überlebens.

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Histologisch bestätigt lokal fortgeschritten (Stadium III) und nicht geeignet für eine kurative Behandlung, d.h. R0-Operation oder definitive Chemo-/Bestrahlung, oder metastasierend (Stadium IV) ALK+ NSCLC
• Keine vorherige Therapie bei metastasiertem ALK+ NSCLC einschließlich Therapie mit ALK-Inhibitoren. Allerdings sind 1 oder 2 Zyklen Chemotherapie sowie eine zerebrale Bestrahlung vor Einschluss in die Studie erlaubt
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) Status von ≤ 2
• Mindestens eine Läsion, die nach RECIST v1.1 messbar ist
• Angemessene Organfunktion gemessen an: Gesamtbilirubin, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase, Serumlipase, Thrombozytenzahl, Hämoglobin, absolute Neutrophilenzahl
• Bereitschaft und Fähigkeit zur Einhaltung der geplanten Besuchs- und Studienverfahren
• Teilnahme am Begleitforschungsprogramm
• Die Entnahme der aktuellen Biopsie während des Screenings muss durchführbar sein
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen dürfen nicht stillen
• Teilnehmer im fortpflanzungsfähigen Alter bereit zur Einhaltung von Verhütungsmethoden

• Anamnese oder Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung, medikationsbedingte Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis zu Beginn der Erkrankung
• Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als mit blutdrucksenkenden Medikamenten behandelter Bluthochdruck UND Blutdruck ≥ 160 mmHg (systolisch) oder ≥ 100 mmHg (diastolisch) in wiederholten Messungen. Unbehandelter erhöhter Blutdruck ist kein Ausschlusskriterium und sollte angemessen antihypertensiv eingestellt werden.
• Systemische Behandlung mit starken Cytochrom P-450 (CYP)-3A-Inhibitoren, starken CYP3A-Induktoren oder moderaten CYP3A-Induktoren oder Behandlung mit allen untersuchten systemischen Krebsmedikamenten, Chemotherapie oder Bestrahlungstherapie (mit Ausnahme der stereotaktischen Radiochirurgie oder stereotaktischen Bestrahlung) innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung
• Behandlung mit antineoplastischen monoklonalen Antikörpern innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung
• Größere Operation innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung. Kleinere chirurgische Eingriffe, wie die Platzierung von Kathetern oder minimal-invasive Biopsien, sind zulässig.
• Aktuelle Rückenmarkkompression (symptomatisch oder asymptomatisch), durch Röntgenaufnahmen festgestellt. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung ohne Rückenmarkkompression sind erlaubt
• Erhebliche oder unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankung
• Zerebrovaskuläre Erkrankung oder vorübergehende ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Malabsorptionssyndrom oder eine andere gastrointestinale Erkrankung oder ein Zustand, der die orale Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte
• Aktive schwere oder unkontrollierte chronische Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf den Bedarf an intravenös verabreichten Antibiotika für mehr als 2 Wochen
• Vorgeschichte einer HIV-Infektion. Bei fehlender Anamnese ist ein Test nicht erforderlich
• Chronische Hepatitis B (Oberflächenantigen-positiv) oder chronische aktive Hepatitis C-Infektion. Bei fehlender Anamnese ist ein Test nicht erforderlich
• Jeder ernsthafte medizinische Zustand oder jede psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll behindern könnte
• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Brigatinib oder andere TKI oder deren Hilfsstoffe
• Lebensbedrohliche Krankheit ohne Zusammenhang mit Krebs
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Patienten, die beim Screening symptomatische ZNS-Metastasen (parenchymale oder leptomeningeale) oder eine asymptomatische Erkrankung aufweisen, die innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung eine erhöhte Dosis Kortikosteroide zur Symptomkontrolle erfordern
• Seltene hereditäre Galaktose-Intoleranz, totaler Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption

Hirnmetastasen (BM) sind eine häufige Tumormanifestation bei einer Vielzahl von Krebsarten, aber sie treten besonders häufig bei Patienten mit Lungenkrebs auf. Etwa 10 % der Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) haben bei der Erstdiagnose Metastasen im Gehirn; 40 bis 60 % der Patienten entwickeln sie im Verlauf ihrer Erkrankung. Mit der verbesserten Kontrolle der extrakraniellen Erkrankung durch die systemische Therapie, die das Auftreten von ansonsten nicht klinisch manifesten Metastasen ermöglicht, wird der Anteil der NSCLC-Patienten mit BMs sogar noch steigen. Hirnmetastasen sind eine der tödlichsten Formen der Tumormetastasierung mit einer schlechten Prognose und einem medianen Überleben von weniger als einem Jahr. Therapeutische Verbesserungen sind daher im Management von BMs dringend erforderlich, zumal Patienten mit (aktiven) Hirnmetastasen von NSCLC in der Regel von allen klinischen Studien ausgeschlossen wurden.

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
• Histologisch oder zytologisch gesichertes metastasiertes nicht-squamöses NSCLC Stadium IVB (IASLC)
• Messbare Erkrankung, definiert durch RANO-BM (intrakraniell) und RECISTv1.1 (extrakraniell)
• Zumindest eine messbare zerebrale Metastase (Durchmesser 0,5 bis 3cm), welche weder zuvor bestrahlt wurde noch eine sofortige Lokalbehandlung benötigt (Bestrahlung/ Chirurgie)
• Bekannter PD-L1 Status
• Keine zuvor durchgeführte zytostatische/ systemische (Chemo)Therapie im metastasierten Stadium (in diesem Zusammenhang wird eine neo-/ adjuvante Therapie einschließlich Immuntherapie nicht als Therapielinie gezählt)
• Die letzte Dosis einer zuvor (neo-/ adjuvant) systemischen Tumor- oder Immuntherapie muss ≥ 21 Tagen vor Studienbeginn appliziert sein
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group ) Status von ≤ 2

• Bekannte leptomeningeale Beteiligung (Lumbalpunktion nicht notwendig)
• Stattgehabte Ganzhirnbestrahlung
• Stattgehabte intrakranielle Blutung
• Rückenmarkkompression, nicht endgültig chirurgisch und/ oder strahlentherapeutisch behandelt, oder bereits behandelte Rückmarkkompression, die weniger als 2 Wochen vor der ersten Studienmedikation stabil war
• Oligo-metastatiertes Stadium, welches nach IASLC durch Lokaltherapie kurativ behandelt werden kann
• Bekannte Driver-Mutationen, welche auf zielgerichtete Inhibitoren ansprechen (z.B. EGFR Mutation, ALK oder ROS 1 Translokation, BRAF V600 Mutation, NTRK Fusion) sowie unbekannter oder noch nicht bestimmter EGFR- oder ALK-Status
• Unkontrollierter Pleura- oder Perikarderguss, oder Aszites (Patienten mit Drainagesystem, z.B. PleurX Katheter, sowie in kontrollierter Situationen sind zulässig)
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzexazerbation: Patienten müssen eine stabile Schmerzmedikation zum Studieneintritt vorweisen können.
• Symptomatisch Läsionen, die einer palliativen Radiotherapie zugänglich sind, dürfen behandelt werden (z.B. Konchenmetastasen oder Metastasen mit Nervenkompression)