Klinik für Hautkrankheiten

Regulation kutaner Immunantworten

Die Haut ist ein Organ, das kontinuierlich verschiedensten Umwelteinflüssen ausgesetzt ist, wodurch kutane Immunreaktionen induziert werden.

Bei der Vermittlung zwischen Umwelt und Immunsystem spielen kutane dendritische Zellen, wie die epidermalen Langerhanszellen (LZ), eine große Rolle, da sie als professionelle Antigen-präsentierende Zellen (APZ) Antigene aufnehmen, von der Haut in den regionalen Lymphknoten wandern und dort Immunantworten auslösen. Zu den Immunreaktionen, die in der Haut induziert werden, zählen beispielsweise die Abwehr von Infektionen, die Kontrolle von Entzündungsreaktionen, aber auch die Bekämpfung von Tumoren. Nach Ablauf einer Immunreaktion muss diese beendet werden, um Gewebeschäden zu minimieren. Dabei sind CD4+CD25+Foxp3+ regulatorische T-Zellen wichtig, die sowohl MHC Klasse I- als auch Klasse II- vermittelte Immunantworten aktiv supprimieren. Interessanterweise konnte eine gestörte Vermehrung, Migration oder Funktion von regulatorischen T-Zellen mit einer Reihe von entzündlichen Hauterkrankungen aber auch mit der Progression von Hauttumoren in Verbindung gebracht werden. Wohingegen die Entstehung von regulatorischen T-Zellen im Thymus bereits gut untersucht ist, ist ihre Migration, ihre Vermehrung oder aber ihre Aktivität bei kutanen Autoimmunerkrankungen, Infektionen der Haut sowie beim Hautkrebs noch nicht geklärt. Daher erforscht die Arbeitsgruppe die zellulären und molekularen Mechanismen, die der Regulation kutaner Immunantworten sowie der Expansion, Migration und Funktion von regulatorischen T-Zellen zugrunde liegen. Unsere von der Deutschen Forschungsgemeinschaft, der Deutschen Krebshilfe, dem Interdisziplinären Zentrum für Klinische Forschung bzw. der Industrie geförderten Projekte konzentrieren sich auf folgende Bereiche:

  • Entstehung und Pathogenität von autoreaktiven T-Zellen
  • Moleküle der TNF/TNF-Rezeptor Familie und ihre Rolle für die Aktivität sowie periphere Expansion und Migration von regulatorischen T-Zellen
  • Regulation von anti-viralen bzw. anti-bakteriellen kutanen Immunantworten
  • Bedeutung von Umweltfaktoren und RANK-RANKL vermittelten Signale für die Progression von Entzündungen sowie die Metastasierung von Tumoren
  • Untersuchungen zur Bedeutung von Neuropeptiden für die periphere Expansion, Migration und Funktion von regulatorischen T-Zellen
  • Bedeutung von kutanen TNF/TNF-Rezeptor Interaktionen für die UV-induzierte Hautkarzinogenese und die Metastasierung von Hauttumoren

Ausgewählte Publikationen

1. Loser K, Beissert S (2011). Regulatory T Cells: Banned Cells for Decades. J Invest Dermatol doi:10.1038/jid.2011.375. [Epub ahead of print]

2. Kupas V, Weishaupt C, Siepmann D, Kaserer ML, Eickelmann M, Metze D, Luger TA, Beissert S, Loser K (2011). RANK is expressed in metastatic melanoma and highly upregulated on melanoma-initiating cells. J Invest Dermatol 131:944-55.

3. Loser K, Vogl T, Voskort M, Lueken A, Kupas V, Nacken W, Klenner L, Kuhn A, Foell D, Sorokin L, Luger TA, Roth J, Beissert S (2010). The Toll-like receptor 4 ligands Mrp8 and Mrp14 are crucial in the development of autoreactive CD8+ T cells. Nat Med 16:713-7.

4. Loser K, Brzoska T, Oji V, Auriemma M, Voskort M, Kupas V, Klenner L, Mensing C, Hauschild A, Beissert S, Luger TA (2010). The neuropeptide alpha-melanocyte-stimulating hormone is critically involved in the development of cytotoxic CD8+ T cells in mice and humans. PLoS One 5:e8958.

5. Loser K, Beissert S (2009). Regulation of cutaneous immunity by the environment: An important role for UV irradiation and vitamin D. Int Immunopharmacol 9:587-9.

6. Wu C, Ivars F, Anderson P, Hallmann R, Vestweber D, Nilsson P, Robenek H, Tryggvason K,Song J, Korpos E, Loser K, Beissert S, Georges-Labouesse E, Sorokin LM (2009). Endothelial basement membrane laminin alpha5 selectively inhibits T lymphocyte extravasation into the brain. Nat Med 15:519-27.

7. Loser K, Sturm A, Voskort M, Kupas V, Balkow S, Auriemma M, Sternemann C, Dignass AU, Luger TA, Beissert S (2009). Galectin-2 suppresses contact allergy by inducing apoptosis in activated CD8+ T cells. J Immunol 182:5419-29.

8. Beissert S, Loser K (2008). Molecular and cellular mechanisms of photocarcinogenesis. Photochem Photobiol 84:29-34.

9. Balkow S, Krux F, Loser K, Becker JU, Grabbe S, Dittmer U (2007). Friend retrovirus infection of myeloid dendritic cells impairs maturation, prolongs contact to naive T cells, and favors expansion of regulatory T cells. Blood 110:3949-58.

10. Loser K, Apelt J, Voskort M, Mohaupt M, Balkow S, Schwarz T, Grabbe S, Beissert S (2007). IL-10 controls ultraviolet-induced carcinogenesis in mice. J Immunol 179:365-71.

11. Ehrchen J, Helming L, Varga G, Pasche B, Loser K, Gunzer M, Sunderkötter C, Sorg C, Roth J, Lengeling A (2007). Vitamin D receptor signaling contributes to susceptibility to infection with Leishmania major. FASEB J 21:3208-18.

12. Reichardt P, Dornbach B, Rong S, Beissert S, Gueler F, Loser K, Gunzer M (2007). Naïve B-cells generate regulatory T-cells in the presence of a mature immunological synapse. Blood 110:1519-29 .

13. Loeser S, Loser K, Bijker MS, Rangachari M, van der Burg SH, Wada T, Beissert S, Melief CJM, Penninger JM (2007). Spontaneous tumor rejection by cbl-b deficient CD8+ T cells. J Exp Med 204:879-91.

14. Loser K, Beissert S (2007). Dendritic cells and T cells in the regulation of cutaneous immunity. In: Advances in Dermatology Vol. 23; Editor: Hwang S. Mosby Publishers pp 307-33.

15. Loser K, Mehling A, Loeser S, Apelt J, Kuhn A, Grabbe S, Schwarz T, Penninger JM, Beissert S (2006).  Epidermal RANKL controls regulatory T cell numbers. Nat Med 12:1372-9.

16. Loser K, Beissert S (2006). Therapeutic modulation of cutaneous autoimmunity by regulatory T cells. Rheumatol 45:iii20-iii22.

17. Hansen W, Loser K, Westendorf AM, Bruder D, Pfoertner S, Siewert C, Huehn J, Beissert S, Buer J (2006).G protein-coupled receptor 83 overexpression in naive CD4+CD25- T cells leads to the induction of Foxp3+ regulatory T cells in vivo. J Immunol 177:209-15.

18. Loser K, Balkow S, Higuchi T, Apelt J, Kuhn A, Luger TA, Beissert S (2006). FK506 controls CD40L-induced systemic autoimmunity in mice. J Invest Dermatol 126:1307-15

19. Loser K, Hansen W, Apelt J, Balkow S, Buer J, Beissert S (2005). In vitro-generated regulatory T cells induced by Foxp3-retrovirus infection control murine contact allergy and systemic autoimmunity. Gene Ther 12:1294-1304.

20. Loser K, Scherer A, Krummen MBW, Varga G, Higuchi T, Schwarz T, Sharpe AH, Grabbe S, Bluestone JA, Beissert S (2005). An important role of CD80/CD86 CTLA-4 signaling during photocarcinogenesis in mice. J Immunol 174:5298-305.

21. Loser K, Mehling A, Apelt J, Ständer S, Andres PG, Reinecker HC, Eing BR, Skryabin BV, Varga G, Schwarz T, Beissert S (2004).  Enhanced contact hypersensitivity and antiviral immune responses in vivo by keratinocyte-targeted overexpression of IL-15. Eur J Immunol 34:2022–31.

22. Bruder D, Probst-Kepper M, Westendorf AM, Geffers R, Beissert S, Loser K, von Boehmer H, Buer J, Hansen W (2004). Neuropilin-1: a surface marker of regulatory T cells. Eur J Immunol 34:623–30 .

23. Mehling A, Loser K, Varga G, Metze D, Luger TA, Schwarz T, Grabbe S, Beissert S (2001). Overexpression of CD40 ligand in murine epidermis results in chronic skin inflammation and systemic autoimmunity. J Exp Med 194:615–28.

24. Auriemma M, Brzoska T, Klenner L, Kupas V, Goerge T, Voskort M, Zhao Z, Sparwasser T, Luger TA, Loser K (2012). α-MSH-stimulated tolerogenic dendritic cells induce functional regulatory T cells and ameliorate ongoing skin inflammation. J Invest Dermatol 132:1814-24

 
 
 
 

Leitung:

Prof. Dr. rer. nat.
Karin Loser