Klinik für Pädiatrische Rheumatologie und Immunologie

Das angeborene Immunsystem konstituiert die erste Verteidigungslinie im Kampf gegen eindringende pathogene Organismen. Um diese möglichst schnell zu erkennen und entsprechende Gegenmaßnahmen einzuleiten, verfügen die zellulären Komponenten des Systems über Rezeptoren zur Detektion spezifischer mikrobieller und viraler molekularer Signaturen (Pathogen Associated Molecular Patterns, PAMPs). Durch PAMP-Aktivierung wird ein Entzündungsprozess eingeleitet. Diese komplexe biologisch/biochemische Reaktion hat die eigentlich Aufgabe, die Infektion zu bekämpfen und einen Heilungsprozess einzuleiten.

Entzündungsreaktionen können allerdings auch unter sterilen Bedingungen erfolgen. Durch mechanische Einflüsse, Hitze und Kälte, Gifte und Chemikalien (z.B. auch Chemotherapeutika) oder Strahlung können Zellen so geschädigt werden, dass diese in einen nicht-programmierten Zelltod bzw Nekrose gehen. Demzufolge werden von den betroffenen Zellen sogenannte Damage Associated Molecular Patterns (DAMPs oder "Alarmine") freigesetzt. Dabei handelt es sich um intrazelluläre oder nukleäre Proteine (HMGB1, Hitze-Schock-Proteine, S100 Proteine) sowie nicht-proteinische Komponenten wie Purin-Metaboliten (ATP, Adenosin, Harnsäure) oder Nukleinsäuren (DNA/RNA). Unter sterilen Bedingungen können DAMPs eine Entzündungsreaktion initiieren bzw. antreiben, deren eigentliches Ziel es ist, nekrotisches Gewebe und Zellen abzuräumen.

Vielen Autoimmun- und Autoinflammatorischen Erkrankungen liegt eine sterile Entzündungsreaktion zugrunde, welche aus bisher noch rudimentär bzw. nicht-verstandenen Gründen völlig außer Kontrolle geraten ist. In diesem pathogenen Prozess können DAMPs eine zentrale Rolle spielen. Einerseits fungieren DAMPs wie S100A12 als molekulare Biomarker, mit deren Hilfe sich Stadien der Entzündungsreaktion charakterisieren und vorhersagen lassen und somit frühzeitig entsprechende therapeutische Gegenmaßnahmen eingeleitet werden können. Andererseits könnten DAMPs wohl ebenso Abläufe immunologischer Reaktionen des angeborenen als auch erworbenen Immunsystems beinflussen.

Diese Zusammenhänge versuchen wir in unsere Arbeitsgruppe zu verstehen um letztlich auf Basis dieses Verständnisses die Relevanz von S100A12 als Ziel für neue Therapeutika zu validieren.

In order to survive mammalian organisms have evolved diverse systems to recognize certain molecules as ‘danger signals’. The most obvious form of ‚danger’ can arise from infections. Infectious organisms (pathogens) penetrating the body’s barriers pose a severe threat and thus require an as-early-as possible recognition by the organism’s immune system to counteract accordingly. So-called Pathogen Associated Molecular Pattern (PAMP) molecules have been extensively studied and eversince the discovery of the corresponding pattern recognition protein’s named Toll-like receptors this system is reasonably well understood.

Another form of danger can arise from cell damage and death/necrosis. This can be associated with infections but can as likely occure under ‚sterile’ conditions due to mechanical forces, heat, cold, chemicals, radiation, oxidative stress or hypoxia as well as starvation, even due to drugs that have been ulimatively designed to have a beneficial effect, such as chemotherapy targeting malignant tumors. Equivalent to PAMPs mammalian cells can release so-called Damage-Associated Molecular Pattern (DAMP) molecules (also called "Alarmins") as an alert signal to the immune system to initiate clearance. These molecules share several characteristics: 1) DAMPs are self-molecules that can have a role in intracellular homeostasis (i.e. heat-shock-proteins, chromatin structure, ion-binding etc.) 2) they are rapidly released following non-programmed cell death but cannot be found during apoptosis, 3) cells of the immune system can be triggered to actively release DAMPs without dying, either via the classical endoplasmic reticulum (ER)-Golgi secretion pathway or by utilizing specialized secretion systems and 4) they recruit and activate receptor-expressing immune cells, and thus directly or indirectly impact adaptive immunity (D. Foell et al., Nat Clin Pract Rheum, 2007; M. E. Bianchi, J Leuk Biol, 2007).

Both PAMPs and DAMPs can trigger inflammation. In principle inflammation is a complex protective process with the ultimate goal to clear the body from the infectious stimuli and to initiate healing. However, under certain conditions, which in many autoinflammatory or autoimmune diseases still remain to be understood, the inflammatory reaction is de-regulated. DAMPs like S100A12 may play a keyrole in this de-regulation as they 1) can be found in abundance in many inflammatory conditions which qualifies them as reliable inflammation biomarkers and 2) they have been shown not only to trigger but also to perpetuate inflammation.

 
 
 
 

Arbeitsgruppe "Alarmine und angeborene Immunität"

 

Arbeitsgruppenleiter:
Dr. Christoph Kessel

Mitarbeiter:
Emely Verweyen, MSc (Doktorandin)

Giulia Armaroli, MD (med. Doktorandin)

Niklas Grün (med. Doktorand)

Jana Zell (Masterstudentin)
Sabrina Fühner, BTA
Melanie Saers, MTA