Die Arbeitsgruppe befasst sich mit der Fragestellung, welche Regulationsmechanismen Autoimmunität im zentralen Nervensystem (ZNS) beeinflussen. Dabei interessieren wir uns besonders für Mechanismen, die einerseits die Aktivität pro-inflammatorischer Immunzellen im Rahmen der Multiplen Sklerose (MS) hemmen / herabregulieren und andererseits die anti-inflammatorischen Funktionen von Immunzellen verstärken.
Ein besonderer Fokus liegt auf der Rolle nukleärer Rezeptoren (NR), einer Gruppe von Transkriptionsfaktoren, die bisher hauptsächlich für ihre metabolischen Effekte bekannt ist. NR können durch endogene, aber auch synthetische Liganden aktiviert werden. In den letzten Jahren konnten wir und andere zeigen, dass NR den Krankheitsverlauf von ZNS-Autoimmunität entscheidend modulieren; unter anderem führt der Verlust des Rezeptors „Peroxisome Proliferator-activated Receptor gamma“ zu einer Verschlechterung des Krankheitsverlaufs im Tiermodell der MS und die pharmakologische Aktivierung dieses NR zu einer deutlichen Verbesserung (Klotz et al., JEM 2009; Hucke et al. Brain 2012).
In weiteren Projekten interessieren uns regulatorische Effekte bestimmter Zellpopulationen bzw. Moleküle im Rahmen der Entstehung von ZNS-Autoimmunität. Wir befassen uns hier mit der Rolle von Perizyten in der lokalen Immunregulation an der Blut-Hirn-Schranke (BHS), da wir vermuten, dass diese Zellen mit einwandernden Immunzellen interagieren und so die entzündliche Aktivität und das Wanderungsverhalten dieser Zellen beeinflussen. In enger Zusammenarbeit mit der AG Wiendl/Meuth charakterisieren wir den Einfluss inhibitorischer Signale wie z.B. des ko-inhibitorischen Moleküls B7-H1 während der Entstehung von ZNS-Autoimmunität.
Wir haben großes Interesse, experimentelle Erkenntnisse aus dem Labor in die klinische Anwendung zu übertragen. In diesen translationalen Projekten beschäftigen wir uns mit der Identifizierung und Charakterisierung immunologisch relevanter Effekte neuer und zukünftiger MS-Therapieansätze, um zum besseren Verständnis ihrer Wirkungsweise und zur Weiterentwicklung der Präparate beizutragen.

Im Folgenden informieren wir über:

Die Bedeutung nukleärer Rezeptoren für Autoimmunität des ZNS

Die Rolle von zellulären Komponenten der Blut-Hirn-Schranke bei der ZNS-Autoimmunität

Die Bedeutung klassischer immuninhibitorischer Moleküle in der Pathogenese der ZNS-Autoimmunität

Translationale Forschung

Angewandte Methoden

Wunsch M, Jabari S, Voussen B, Enders M, Srinivasan S, Cossais F, Wedel T, Boettner M, Schwarz A, Weyer L, Göcer O, Schroeter M, Maeurer M, Woenckhaus M, Pollok K, Radbruch H, Klotz L, Scholz CJ, Nickel J, Friebe A, Addicks K, Ergün S, Lehmann PV, Kuerten S. The enteric nervous system is a potential autoimmune target in multiple sclerosis. Acta Neuropathol 2017;134:281–295.

Gross CC, Schulte-Mecklenbeck A, Hanning U, Posevitz-Fejfár A, Korsukewitz C, Schwab N, Meuth SG, Wiendl H, Klotz L. Distinct pattern of lesion distribution in multiple sclerosis is associated with different circulating T-helper and helper-like innate lymphoid cell subsets. Mult Scler 2017;23(7):1025-1030.

Albrecht S, Fleck AK, Kirchberg I, Hucke S, Liebmann M, Klotz L, Kuhlmann T. Activation of FXR pathway does not alter glial cell function. Journal of Neuroinflammation 2017;14(1):66.

Gross CC, Meyer Zu Hörste G, Schulte-Mecklenbeck A, Klotz L, Meuth SG, Wiendl H. Reply to Liu et al.: Haplotype matters: CD226 polymorphism as a potential trigger for impaired immune regulation in mutiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci 2017;114(6):E908-E909.

Mykicki N, Herrmann AM, Schwab N, Deenen R, Sparwasser T, Limmer A, Wachsmuth L, Klotz L, Köhrer K, Faber C, Wiendl H, Luger TA, Meuth SG, Loser K. Melanocortin-1 receptor activation is neuroprotective in mouse models of neuroinflammatory disease. Sci Transl Med 2016; 8(362):362ra146

Klotz L*, Kuzmanov I*, Hucke S, Gross CC, Posevitz V, Dreykluft A, Schulte-Mecklenbeck A, Janoschka C, Lindner M, Herold M, Schwab N, Ludwig-Portugall I, Kurts C, Meuth SG, Kuhlmann T, Wiendl H. B7-H1 shapes T-cell-mediated brain endothelial cell dysfunction and regional encephalitogenicity in spontaneous CNS autoimmunity. PNAS 2016; 113(41):E6182-E6191 (*equal contribution)

Hucke S, Herold M, Liebmann M, Freise N, Lindner M, Fleck AK, Zenker S, Thiebes S, Fernandez-Orth J, Buck D, Luessi F, Meuth SG, Zipp F, Hemmer B, Engel DR, Roth J, Kuhlmann T, Wiendl H, Klotz L. The farnesoid-X-receptor in myeloid cells controls CNS autoimmunity in an IL-10-dependent fashion. Acta Neuropathol 2016; 132(2):413-31

Gross CC, Schulte-Mecklenbeck A, Rünzi A, Kuhlmann T, Posevitz-Fejfár A, Schwab N, Schneider-Hohendorf T, Herich S, Held K, Konjević M, Hartwig M, Dornmair K, Hohlfeld R, Ziemssen T, Klotz L, Meuth SG, Wiendl H. Impaired NK-mediated regulation of T-cell activity in multiple sclerosis is reconstituted by IL-2 receptor modulation. Proc Natl Acad Sci 2016; 113(21):E2973-82.

Göbel K, Pankratz S, Asaridou CM, Herrmann A, Bittner S, Merker M, Ruck T, Glumm S, Langhauser F, Kraft P, Krug T, Breuer J, Herold M, Gross C, Beckmann D, Korb-Pap A, Schuhmann M, Kuerten S, Mitroulis I, Ruppert C, Nolte M, Panousis C, Klotz L, Kehrel B, Korn T, Langer HF, Pap T, Nieswandt B, Wiendl H, Chavakis T, Kleinschnitz C, Meuth SG. Blood coagulation factor XII drives adaptive immunity during neuroinflammation via CD87-mediated modulation of dendritic cells. Nat Commun 2016; 7:11626.

lokal

• Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Ralf Adams (Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin)
• Dr. med. Judith Alferink (Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie)
• PD Dr. med. Dr. rer. nat. Jan Ehrchen (Klinik für Dermatologie)
• Univ.-Prof. Dr. med. Tanja Kuhlmann (Institut für Neuropathologie)
• Prof. Dr. med. Johannes Roth (Institut für Immunologie, Universität Münster)
• Univ.-Prof. Dr. sc. hum. Monika Stoll (Leibniz-Instituts für Arterioskleroseforschung)

national

• Prof. Dr. med. Sebastian Jander (Neurologische Klinik Universitätsklinikum Düsseldorf)
• Prof. Dr. med. Martin Kerschensteiner (Institut für Klinische Neuroimmunologie, Universitätsklinikum München)
• Prof. Dr. med. Percy Knolle (Institut für Molekulare Medizin, Technische Universität München)
• Prof. Dr. rer. nat. Waldemar Kolanus (Life and Medical Sciences Institute, Universität Bonn)
• Prof. Dr. rer. nat. Ari Waisman (Institut für Molekulare Medizin, Universität Mainz)

international

• Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Dietmar Zehn  (Universität Lausanne, Schweiz)