NHL-BFM Studiengruppe

Non-Hodgkin Lymphome (NHL) stellen die vierthäufigste Krebserkrankung im Kindesalter dar und sind in dieser Altersgruppe fast immer maligne (bösartig). Unter der Bezeichnung Non-Hodgkin Lymphome werden eine Vielzahl bösartiger Erkrankungen des lymphatischen Systems zusammengefasst. NHL werden auch als Lymphdrüsenkrebs bezeichnet und entstehen durch die Entartung von Vorläuferzellen der weißen Blutkörperchen, den sogenannten Lymphoblasten.  Sie breiten sich ausgehend von ihrem Ursprungsort schnell im ganzen Körper aus, befallen unterschiedliche Organe und Gewebe und führen unbehandelt zum Tod. Jährlich erkranken ca. 160 Kinder und Jugendliche in Deutschland, Österreich, Tschechien und der deutschsprachigen Schweiz an einem NHL. Diese Länder bilden die NHL-BFM Studiengruppe.

Durch die kontinuierliche Weiterentwicklung der Therapien im Rahmen von Studien kann der Großteil der Kinder und Jugendlichen mit NHL geheilt werden. Die Therapieoptimierungsstudien der NHL-BFM Gruppe und der französischen LMB Studien haben diese Entwicklung bisher geprägt. In diesen Studien werden unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten überprüft und miteinander verglichen, um die optimale Therapie für die Patienten zu ermitteln. Seit 1975 wurden acht NHL-BFM Therapiestudien durchgeführt, in denen zuletzt eine erkrankungsfreie Überlebens-Wahrscheinlichkeit von 80-90% für die Gesamtgruppe erreicht wurde. Allerdings ist die Therapie mit akuten Nebenwirkungen und Spätfolgen verbunden. Des Weiteren haben Patienten, die einen Rückfall ihrer Erkrankung erleiden, ungünstige Heilungsaussichten. Daher ist eine systematische Optimierung der Therapie bei NHL im Kindes- und Jugendalter im Rahmen von Therapieoptimierungsstudien nach wie vor dringend erforderlich. Mit dem Ziel der Therapieoptimierung sowie der Bestimmung neuer therapeutischer Angriffspunkte insbesondere für Hochrisikopatienten arbeitet die NHL-BFM Gruppe unter anderem eng mit der europäischen EICNHL (European Inter-group cooperation on childhood and adolescent Non-Hodgkin lymphoma)-Gruppe und der internationalen I-BFM (The international BFM Study Group)-Gruppe zusammen.

Die Studienzentrale NHL-BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) ist seit einem Wechsel der Studienleitung im November 2011 auf zwei Standorte aufgeteilt. Die Studiengruppenleitung mit Prof. Dr. Dr. Birgit Burkhardt (Münster) und Prof. Dr. Wilhelm Wößmann (Gießen) betreut die Patienten des 2012 eingeführten  NHL-BFM Registers, der seit August 2017 geöffneten klinischen Studie B-NHL 2013 (s.u.) und arbeitet an der Umsetzung neuer Studien. Aktuell beteiligen sich circa 100 Studienkliniken in Deutschland, Österreich, Schweiz und Tschechien am NHL-BFM Register und den Studien.

Wichtige Aufgaben für die NHL-BFM Studienzentrale sind die Erstellung und Durchführung neuer Studienprotokolle. Die Optimierung der bisher angewendeten Therapiepläne und der kontrollierte Einsatz neuer Medikamente sind Optionen, um die Nebenwirkungen und Langzeitfolgen der Therapie zu reduzieren und/oder die Rate von Rückfällen zu minimieren.

Die durch NHL-BFM Studien erhobenen klinischen Daten werden durch die Ergebnisse experimenteller, insbesondere molekulargenetischer Forschungsprojekte ergänzt. Hierfür wird, die Einwilligung der Patienten bzw. Sorgeberechtigten vorausgesetzt, das Lymphom-Material im Labor analysiert. Dieser Ansatz ist entscheidend, um die verschiedenen Untergruppen der Non-Hodgkin Lymphome mit all ihren Besonderheiten noch besser zu verstehen. Dadurch soll die Therapie noch besser an einzelne Unterformen dieser Tumoren angepasst und vor allem die ungünstigen Heilungschancen von Kindern mit Rückfällen verbessert werden.

Aktuell werden von der NHL-BFM Studiengruppe in Münster folgende klinische Studien und Projekte durchgeführt:

  • Die klinische Studie „B-NHL 2013“: diese Studie wird von der NHL-BFM Gruppe in Kooperation mit der skandinavischen Studiengruppe NOPHO (Norwegen, Schweden, Dänemark, Finnland) durchgeführt. Die internationale Leitung der klinischen Prüfung erfolgt durch beide Studiengruppen mit internationaler Koordination durch die NHL-BFM Studiengruppe in Münster. Im Zentrum dieser Studie steht die Therapieoptimierung für Patienten mit reifen B-Zell Lymphomen/Leukämien (B-NHL/B-AL) durch die Hinzunahme des Medikamentes Rituximab (ein sog. Antikörper) zur bereits etablierten Kombinationschemotherapie. Des Weiteren erfolgt der randomisierte Vergleich der Verabreichung von einer bzw. sieben Dosen Rituximab. Das ereignisfreie Überleben und die Erholung des Immunsystems nach Ende der Therapie sind Endpunkte der Studie.
    Start der Patientenrekrutierung: August 2017. (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03206671?term=B-NHL+2013&cond=Mature+B-Cell+Lymphoma&rank=1)
  • Planung der internationalen Studie „LBL 2018“. Die grundsätzliche Konzeption dieser Studie erfolgte durch die NHL-BFM Studienzentrale. Nach internationalem Konsens mit den beteiligten europäischen und außereuropäischen Kooperationspartnern wurde ein Therapieoptimierungsprotokoll erstellt, durch das erstmals ein relevantes Risikostratifizierungssystem in der Behandlung von lymphoblastischen Lymphomen eingeführt wird. Ziel der Studie ist die Verbesserung der ereignisfreien Überlebenswahrscheinlichkeit bei Kindern und Jugendlichen mit lymphoblastischen Lymphomen. Durch die Risikostratifizierung soll u.a. die Rezidivrate (Rückfallrate) bei Hochrisikopatienten durch eine Therapieintensivierung gesenkt werden.
  • Fortführung des Registers „NHL-BFM Registry 2012“, in das in der NHL-BFM Gruppe alle neuen Patienten gemeldet werden und mit dessen Hilfe die hohe Qualität der Diagnostik und Therapie gesichert wird. Außerdem konnten durch das NHL-BFM Registry 2012 vergleichende Auswertungen durchgeführt werden, die eine relevante Verschiebung der Subtypenverteilung der NHL offenbaren. Durch die verfeinerte immunologische und molekulare Diagnostik wurde beispielsweise eine vermehrte Anzahl an Fällen mit selteneren Entitäten diagnostiziert. Diese Beobachtung dient als Grundlage für weitere klinische Forschungsprojekte und Analysen mit dem Ziel, auch für diese seltenen Subtypen die Behandlung zu optimieren:
    • Primär mediastinale B-Zell Lymphome
      Die verbesserte histologisch-klinische Diagnosestellung der PMLBL resultierte in einer Verdopplung der Fälle im Register. Dies hat therapeutische Implikationen, deren Optimierung die NHL-BFM Studiengruppe im Rahmen des Registers systematisch untersucht.
    • Periphere T-Zell Lymphome (PTCL)
      Sowohl relativ als auch absolut haben die Zahlen der PTCL, einer in sich heterogenen Gruppe an Lymphomen, zugenommen. Die Analyse der PTCL aus der NHL-BFM Gruppe stellt die weltweit größte, nach heutigen histopathologischen Standards charakterisierte Kohorte an PTCL dar. Auf der Analyse basierend werden neue Therapieempfehlungen für PTCL erarbeitet.
    • Pädiatrisch follikuläre Lymphome (PFL)
      Basierend auf den NHL-BFM Auswertungen und davon initiierten internationalen Analysen wurden für die pädiatrischen follikulären Lymphome neue Therapieempfehlungen erarbeitet.
    • Marginalzonenlymphome (MZL)
      Die NHL-BFM Auswertungen zu pädiatrischen MZL ergaben, dass diese klinisch den pädiatrisch follikulären Lymphomen nahe stehen. Dies ist klinisch hoch relevant und impliziert, dass MZL-Patienten nicht standardmäßig einer Polychemotherapie bedürfen.
    • Grauzonenlymphome (GZL) zwischen NHL und Hodgkin Lymphom (HL)
      In Kooperation mit der GPOH Hodgkin Studiengruppe erfolgen Analysen der GZL. Bisherige Beobachtungen deuten darauf hin, dass GZL weder mit Therapiekonzepten für NHL noch für HL akzeptable ereignisfreie Überlebenswahrscheinlichkeiten erreichen.
    • Primäre ZNS Lymphome (PCNSL)
      PCNSL stellen eine sehr seltene Untergruppe der NHL dar. PCNSL treten bei Patienten mit prädisponierenden Erkrankungen wie Immundefekten gehäuft auf und sind bei Erwachsenen mit einer ungünstigen Prognose vergesellschaftet. Die populations-basierte Analyse der BFM-NHL Studiengruppe  stellt bis dato die größte Studie mit uniform behandelten PCNSL Patienten dar.  Es konnte gezeigt werden, dass mit intensiven NHL-BFM Chemotherapieprotokollen für ZNS-positive NHL eine gute ereignisfreie Überlebenswahrscheinlichkeit erreicht werden kann. 

  • Analyse zu NHL-Rezidiven: Im Rahmen einer internationalen Kooperation der I-BFM Studiengruppe namens „OLYMPIA“ werden aktuell die Daten von beinahe 700 Patienten mit refraktärem, progredientem oder rezidiviertem NHL aller Subgruppen mit Ausnahme von ALCL ausgewertet. Neben der Möglichkeit Erkenntnisse über die Biologie der unterschiedlichen Untergruppen zu erlangen, ist das Ziel der Analyse Empfehlungen bezüglich eines geeigneten Re-Induktions-Chemotherapieregime bzw. Konditionierungsregime zu erstellen und den Stellenwert der Stammzelltransplantation zu evaluieren. Das Forschungsprojekt soll darüber hinaus als Grundlage für die Erstellung eines internationalen prospektiven Registers für NHL-Rezidive dienen.    
  • Analyse zu B-NHL Rezidiven: Patienten mit Rezidiv eines Burkitt-Lymphoms haben mit bisherigen Ansätzen eine ungünstige Prognose. Die Analyse erlaubte ein Re-induktions-Chemotherapieregime zu definieren, dessen Effektivität jetzt in einer weltweiten prospektiven Phase I/II Studie zusammen mit dem Bruton-Tyrosinkinaseinhibitor Ibrutinib getestet wird.
  • Analyse zu Rezidiven lymphoblastischer Lymphome: zur Evaluation von Therapieoptionen bei Höchstrisiko-LBL bzw. LBL-Rezidiven führen wir aktuell eine Analyse zu LBL-Rezidiven der NHL-BFM Gruppe durch. Dabei bestätigen sich die insgesamt ungünstige Prognose bei LBL-Rezidiven und die Notwendigkeit der Konsolidierung mittels einer allogenen Blutstammzelltransplantation.