Department für Kardiologie und Angiologie

Aktuelle Forschungsprojekte der AG Kardiovaskuläre Bildgebung

Die Arbeitsgruppe Kardiovaskuläre Bildgebung befasst sich momentan hauptsächlich mit den nachfolgend erläuterten Forschungsprojekten:

Projekt 1: Molekulare Herz-MRT-Bildgebung
Projekt 2: Muskeldystrophie
Projekt 3: Neuro-Herz-Register
Projekt 4: Mito-HERZ
Projekt 5: Koronarphysiologie

 

 

Projekt 1: Molekulare Herz-MRT-Bildgebung

Bisher beruht die Diagnose von Herzmuskelentzündungen mittels der Herz-MRT-Bildgebung v.a. auf der Darstellung von strukturellen Myokardveränderungen. Zurzeit angewandte MRT-Pulssequenzen umfassen T2-gewichtete Sequenzen für die unspezifische Darstellung von myokardialem Ödem sowie kontrastverstärkte Aufnahmen für die wiederum unspezifische Darstellung von nekrotischen bzw. fibrotischen Myokardarealen, wobei Ödem bzw. Nekrose/Fibrose sowohl beim Myokardinfarkt als auch bei der Myokarditis auftreten. Es bedarf neuer nicht-invasiver Verfahren, die sowohl eine frühzeitige als auch eine spezifischere Diagnose von entzündlichen Veränderungen im Herzmuskel ermöglichen.

Zu den wesentlichen Zielen dieser Arbeitsgruppe zählt daher die Weiterentwicklung neuer molekularer Bildgebungsverfahren zur Darstellung/Detektion von Herzmuskelentzündungen auf zellulärer bzw. molekularer Ebene. In den letzten Jahren wurden nicht nur an verschiedenen Myokarditis-Tiermodellen neue Kontrastmittel erprobt, sondern parallel klinische Studien an erkrankten Patienten unter Anwendung neuer molekularer MRT-Bildgebungsmethoden durchgeführt, um die klinische Praktikabilität dieser molekularen MRT-Methoden zu überprüfen sowie den klinischen Nutzen für den erkrankten Patienten aufzuzeigen. Es ist zu erwarten, dass die in den letzten Jahren erzielten Fortschritte auf dem Gebiet der molekularen Kontrastmittel und der MRT-Bildgebung mit der Möglichkeit zur spezifischen Detektion von molekularen Zielstrukturen, auch einen akkuraten nicht-invasiven Nachweis einer Herzmuskelentzündung durch gezielte Detektion von Entzündungszellen sowie von an der Inflammation beteiligten Zielmolekülen mittels spezifischer molekularer Kontrastmittel ermöglichen werden.

Bei den bisher etablierten Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln handelt es sich um sogenannte extrazelluläre und unspezifische Kontrastmittel, die sich unabhängig von der zugrundeliegenden Ursache nach intravenöser Gabe primär in erweiterten Extrazellulärräumen anreichern. Diese „unspezifischen“ Gadolinium-haltigen Kontrastmittel sind zwar fest in der klinischen Routine etabliert und sehr vielseitig einsetzbar; Ansätze zur spezifischen Detektion bestimmter Gewebe oder Kompartimente sind mit diesen Substanzen jedoch kaum möglich. Daher wurde bereits vor Jahren versucht, auf der Basis von nanopartikulären Eisenoxiden gewebe- und krankheitsspezifische MRT-Kontrastmittel zu entwickeln. Eisenoxid-Nanopartikel haben eine wesentlich stärkere magnetische Wirkung als Gadolinium-Verbindungen und weisen daher in der MRT-Bildgebung als Kontrastmittel eine höhere Wirkung auf, wobei signalverstärkende und signalmindernde Effekte anhand verschiedener MRT-Sequenzen ausgenutzt werden können.

So konnte die Arbeitsgruppe von Univ.-Prof. Dr. med. Ali Yilmaz im Rahmen der erfolgreich durchgeführten klinischen NIMINI-2-Studie kürzlich zeigen, dass Ferumoxytol (Nanopartikel auf Eisenoxidbasis) bereits 6h nach intravenöser Gabe die exakte Darstellung des „Infarktkerns“ bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt im MRT ermöglicht und in diesem Punkt den konventionellen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln überlegen ist. Des weiteren ermöglicht Ferumoxytol auch die Detektion der Peri-Infarktzone (also das Hauptgebiet der myokardialen Inflammation bei akutem Myokardinfarkt). Ob dies primär durch die direkte Aufnahme von Ferumoxytol-Partikeln in aktivierte Makrophagen bedingt ist oder vielmehr auf die gestörte Myokardperfusion in der (Peri)-Infarktzone zurückzuführen ist, ist noch nicht geklärt. Aufgrund der langen Bluthalbwertszeit von Ferumoxytol (~15h) war die Detektion der Infarkt- bzw. Peri-infarktzone mittels entsprechender MRT-Sequenzen sogar noch 48h nach Ferumoxytol-Gabe noch möglich.

Abb. 1: Herz-MRT-Aufnahmen nach Gabe eines molekularen Kontrastmittels

Herz-MRT-Aufnahmen nach Gabe eines molekularen Kontrastmittels

Bei einem Patienten mit akutem Herzinfarkt konnte der durch den Infarkt geschädigte Herzmuskelbereich nach der Gabe eines nanoskaligen Kontrastmittels auf Eisenoxid-Basis mittels unterschiedlicher MRT-Sequenzen deutlich nachgewiesen werden (rote Pfeile).

Ziel der aktuellen Forschungsarbeiten ist es daher, den klinischen Nutzen von nanopartikulären Eisenoxiden für die nicht-invasive Detektion von entzündeten Myokardarealen weiter zu untersuchen.

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Projekt 2: Muskeldystrophie

Der Begriff Muskeldystrophie umfasst sehr unterschiedliche neuromuskuläre Erkrankungen, die jeweils durch eine spezifische Verteilung der Muskelschwäche auf charakteristische Muskelgruppen gekennzeichnet sind und zu den seltenen Erkrankungen zählen. Bei der Muskeldystrophie Typ Duchenne (DMD) bzw. Becker (BMD) handelt es sich um die häufigsten X-chromosomal rezessiv vererbten genetischen Erkrankungen: Die Inzidenz der DMD wird auf 1:3.500 männliche Neugeborene geschätzt, während die BMD mit 1:18.450 deutlich seltener. Da jedoch BMD-Patienten eine deutlich längere Lebenserwartung aufweisen, ist die geschätzte Prävalenz mit ca. 2-3/100.000 für beide Erkrankungen in etwa gleich. Sowohl bei der DMD als auch der BMD kommt es neben einer charakteristischen fortschreitenden Muskelschwäche im Bereich der rumpfnahen Extremitätenmuskeln zu einer progressiven Herzbeteiligung. Da zudem heutzutage Atemwegserkrankungen durch entsprechende technische bzw. apparative Fortschritte relativ gut behandelt werden können, stellt die Herzerkrankung eine der wichtigsten Ursachen für die Morbidität und Mortalität dieser Patienten dar. Daher sollten nicht nur Kardiologen, sondern auch Neurologen mit den Besonderheiten der kardialen Beteiligung bei DMD- bzw. BMD-Patienten vertraut sein.

Die ersten klinischen Symptome bei der DMD offenbaren sich zumeist in der frühen Kindheit und sind gekennzeichnet durch Schwierigkeiten beim Laufen und Rennen bzw. Treppensteigen aufgrund einer progressiven Muskelschwäche bzw. eines –schwunds im Bereich der rumpfnahen Extremitätenmuskulatur (v.a.. der Hüftmuskulatur). Die meisten DMD-Patienten sind mit 12 Jahren bereits rollstuhlpflichtig. Bei der BMD hingegen sind die ersten klinischen Symptome zwar ähnlich, treten jedoch deutlich später auf und insgesamt verläuft die Erkrankung deutlich langsamer und milder als bei der DMD. BMD-Patienten können im Vergleich zu DMD-Patienten ein sehr hohes Lebensalter erreichen. Herzerkrankungen stellen für beide Gruppen heutzutage eine der häufigsten Todesursachen dar. Da MD-Patienten eine langsam fortschreitende Skelettmuskelschwäche entwickeln, reduziert sich in umgekehrter Art und Weise auch das Ausmaß ihrer körperlichen Aktivität. Da der Aktivitäts- und Bewegungsradius von schwer kranken MD-Patienten deutlich eingeschränkt ist, werden kardiale (primär belastungsabhängig auftretende) Symptome wie Luftnot, Kurzatmigkeit, Herzrasen und Abgeschlagenheit häufig lange Zeit verschleiert und treten erst dann auf, wenn die Herzerkrankung bereits weit fortgeschritten ist. Zudem konnte in bisherigen Studien gezeigt werden, dass die Schwere der Skelettmuskelbeteiligung mit dem Zeitpunkt der Erstmanifestation und der Schwere von Herzerkrankungen eher nicht korreliert.

Heutzutage wird v.a. die sogenannte Kontrast-verstärkte Herz-MRT-Bildgebung zur nicht-invasiven Gewebecharakterisierung verwendet. Mithilfe von hoch aufgelösten Kontrast-Aufnahmen können kleinste Texturstörungen im Herzmuskel (bis < 2g), die durch nekrotische bzw. fibrotische Veränderungen bedingt sind, durch die Anreicherung von Gadolinium-haltigem Kontrastmittel exakt nachgewiesen werden. Im Rahmen bisheriger Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass eine Herzbeteiligung bei MD-Patienten im Sinne einer fibrosierenden Texturstörung vorwiegend im Bereich der subepikardialen Abschnitte der freien linksventrikulären Lateralwand auftritt und altersabhängig fortschreitet.

Abb. 2: Herzmuskelschädigung bei einem Patienten mit Becker-Muskeldystrophie

Herzmuskelschädigung bei einem Patienten mit Becker-Muskeldystrophie

In den beiden Kontrast-MRT-Aufnahmen (A und B) sind die geschädigten Herzmuskelareale weiß (rote Pfeile) zu erkennen. Diese Schädigung ist auf das Fehlen von Dystrophin im Bereich der Zellmembran von Herzmuskelzellen zurückzuführen (C). Normalerweise weisen Herzmuskelzellen eine sehr deutliche Dystrophin-Färbung im Bereich ihrer Zellmembran auf (D).

Zudem wurde gezeigt, das mit zunehmendem Ausmaß der myokardialen Texturstörung auch die Schwere der Wandbewegungsstörungen zunimmt und geschlussfolgert, dass das Ausmaß der Pumpfunktionsstörung primär durch das Ausmaß der myokardialen Schädigung bedingt ist. Zudem konnte bisher gezeigt werden, dass die Herz-MRT-Bildgebung hinsichtlich der frühzeitigen Detektion einer Herzbeteiligung bei MD-Patienten ein sensitiveres Verfahren darstellt als das EKG bzw. die Echokardiographie. Es lässt sich daher festhalten, dass die multi-parametrische Herz-MRT-Bildgebung die Detektion von feinsten funktionellen als auch strukturellen Myokardveränderungen bei MD-Patienten ermöglicht und daher bei MD-Patienten bestens für die Verlaufsbeobachtung der Herzerkrankung als auch Therapiekontrolle geeignet ist.

Aus ganz Deutschland werden derzeit über 150 Patienten mit Muskeldystrophie persönlich durch Univ.-Prof. Dr. med. Ali Yilmaz betreut. Falls Sie unter einer Muskeldystrophie leiden und an einer kardiologischen Untersuchung bzw. Studienteilnahme interessiert sind, können Sie sich gerne einen Termin bei Frau Oster (Sekretärin) geben lassen.

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Projekt 3: Neuro-Herz-Register

Neuromuskuläre Erkrankungen umfassen eine große Anzahl von zumeist genetisch bedingten Erkrankungen und sind in ihrer klinischen Ausprägung und ihrem jeweiligen Schweregrad äußerst variabel. Die richtige Diagnose und Zuordnung von neuromuskulären Erkrankungen beruht primär auf neurologischen bzw. genetischen Befunden. Herzbeteiligungen wurden bisher in unterschiedlicher Häufigkeit und Ausprägung u.a. bei folgenden neuromuskulären Erkrankungen beschrieben: Dystrophinopathien, Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie, fazioskapulohumerale Muskeldystrophie, Sarcoglycanopathien, kongenitale Myotonien, myotone Dystrophie Typ 1 und 2, Glykogenose Typ II, III, IV, VII und IX, Carnitinmangel, Myoadenylat-Deaminase-Mangel, Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel, lysosomale Glykogen-Speicherkrankheit, Mitochondriopathien, Desmin-Myopathie, Nemalin-Myopathie, Central Core-Krankheit, kongenitale Fasertypen-Dysproportion, Barth-Syndrom, McLeod-Syndrom und Bethlem-Myopathie.

Da es sich hierbei um „seltene Erkrankungen“ handelt, sind die ärztlichen Kenntnisse und Erfahrungen zu derartigen Erkrankungen in Klinik und Praxis häufig begrenzt und es gibt kaum Ärzte, die sich auf derart seltene Erkrankungen spezialisiert haben. Hinzu kommt die große interindividuelle Variabilität in der Krankheitsmanifestation und im –verlauf, die wiederum eine richtige Diagnosestellung und Therapieimplementierung nicht nur für unerfahrene, sondern auch erfahrene Kollegen weiter erschweren. So haben viele Patienten mit seltenen Erkrankungen eine langjährige Odysse hinter sich, bevor die richtige Diagnose gestellt werden kann.

Auch ist das bisherige Wissen hinsichtlich Ätiologie, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie hinsichtlich der meisten seltenen Erkrankungen sehr begrenzt, da aufgrund der relativ niedrigen Inzidenz bzw. Prävalenz umfassende Studien kaum existieren (zumeist Fallbeschreibungen bzw. kleine Fallserien). Andererseits stellt die wissenschaftliche Untersuchung genetisch bedingter seltener Erkrankungen im Zeitalter der individualisierten Medizin und Pharmakogenomik eine einzigartige Möglichkeit dar, Zusammenhänge zwischen zugrundeliegenden genetischen Faktoren und dem klinischen Phänotyp einer Erkrankung zu erforschen, die genaue Pathophysiologie zu verstehen und diese Erkenntnisse wiederum für das bessere Verständnis von anderen Erkrankungen (u.a. auch häufigen Volkskrankheiten) zu nutzen.

Um das klinische Wissen und pathophysiologische Verständnis zu Herzerkrankungen bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen zu erweitern, wurde durch Univ.-Prof. Dr. med. Ali Yilmaz bereits 2010 im Robert-Bosch-Krankenhaus in Stuttgart ein zentrales „Neuro-Herz-Register“ etabliert. Für den Aufbau dieses Registers wurde die bereits existierende interdisziplinäre Kooperation der Abteilung für Kardiologie des Robert-Bosch-Krankenhaus in Stuttgart mit zahlreichen neurologischen Kooperationspartnern aus Baden-Württemberg und dem Institut für Klinische Pharmakologie (IKP) in Stuttgart ausgenutzt. In enger Kooperation mit den anderen Kooperationspartnern wurde in Stuttgart die technische Infrastruktur für das Neuro-Herz-Register geschaffen. Die entsprechende Infrastruktur soll nun auf das Universitätsklinikum Münster übertragen werden und schließlich allen beteiligten Zentren als flexible Datenplattform angeboten werden.

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Projekt 4: Mito-HERZ

Bei den mitochondrialen Myopathien handelt es sich um neuromuskuläre Systemerkrankungen, die durch genetisch bedingte Defekte im Bereich der mitochondrialen Atmungskette verursacht werden (Prävalenz ~13:100.000). Ursache mitochondrialer Funktionsstörungen können Defekte in nukleären Genen oder Mutationen der mitochondrialen DNA sein. Diese mitochondrialen Myopathien zählen zu denjenigen Systemerkrankungen, die sehr häufig mit einer Herzbeteiligung in Form einer nicht-ischämischen Kardiomyopathie - z.B. in Form einer hypertrophen oder dilatativen Kardiomyopathie (HCM bzw. DCM) - einhergehen. Diese nicht-ischämischen Kardiomyopathien stellen bei ~30% der herzinsuffizienten Patienten die zugrundeliegende Ursache dar und gehen mit einer deutlich erhöhten Morbidität sowie Mortalität infolge eines progressiven Herzversagens bzw. plötzlichen Herztodes einher.

Bisherige Studien weisen daraufhin, dass die Manifestation einer Kardiomyopathie nicht selten zu einem rasch fortschreitenden Herzversagen führen kann. Patienten mit mitochondrialer Erkrankung und Herzbeteiligung weisen ein deutlich höheres Mortalitätsrisiko auf als solche ohne Herzbeteiligung. Etablierte, spezifische medikamentöse Therapieoptionen bei Herzbeteiligung gibt es bisher nicht. Die bisherigen Ergebnisse bezüglich der Herzbeteiligung beruhen primär auf nicht-invasiven Untersuchungen mittels EKG, LZ-EKG bzw. Echokardiographie sowie auf der invasiven Herzmuskelbiopsie. Nicht-invasive Untersuchungen mittels Herz-MRT gibt es bei Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen bisher kaum.

Im Rahmen des Projektes Mito-HERZ soll den Patienten mit mitochondrialen Myopathien daher die bestmögliche kardiologische Diagnostik (Herz-MRT) zur frühzeitigen Diagnose einer beginnenden Herzbeteiligung angeboten und dadurch die Einleitung einer adäquaten Therapie ermöglicht werden. Prävalenz, Art und Verlauf der Herzerkrankung sollen für dieses Patientenkollektiv in Abhängigkeit von der zugrundeliegenden Form der mitochondrialen Erkrankung untersucht werden.

Abb. 3: Beispiel der Herzmuskelbeteiligung bei einer Patientin mit MELAS

Beispiel der Herzmuskelbeteiligung bei einer Patientin mit MELAS

In den Kontrast-MRT-Aufnahmen ist das sehr ungewöhnliche Schädigungsmuster (rote Pfeile) bei dieser MELAS-Patientin zu erkennen. In der entnommenen Herzmuskelprobe konnten degenerierte Mitochondrien („red-ragged-fibers“) mittels kombinierter Trichrom-Gomori- und Cytochrom-c-Oxidase-Färbung (rote Pfeile) nachgewiesen werden. Dies bestätigt die Diagnose einer Herzbeteiligung.

Mittlerweile sind seit Beginn des Projekts Mito-HERZ im Jahr 2009 über 80 Patienten mit gesicherter mitochondrialer Myopathie im Rahmen dieses Projekts kardiologisch untersucht worden. Eine Studienteilnahme ist für betroffene Personen sowohl im Universitätsklinikum Münster als auch im Robert-Bosch-Krankenhaus in Stuttgart möglich. Das Projekt Mito-HERZ wird duch die Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM) gefördert.

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Projekt 5: Koronarphysiologie

Viele Patienten verspüren belastungsabhängige als auch belastungsunabhängige Angina pectoris-Beschwerden in der Brust bzw. rasche Luftnot bei Anstrengung, obwohl sie nicht unter einer koronaren Herzerkrankung leiden (also keine relevanten Verkalkungen im Bereich der Herzkranzgefäße aufweisen). Eine wichtige Differentialdiagnose für die Beschwerden solcher Patienten stellen epikardiale bzw. mikrovaskuläre Spasmen (Verkrampfungen der Herzkranzgefäße) dar, die wiederum auf eine Reaktions- bzw. Funktionsstörung im Bereich der Herzkranzgefäßwand zurückzuführen sind.

Koronarspasmen stellen eine inadäquate vasokonstriktorische Reaktion der Koronararterien auf diverse Stimuli dar und spielen eine wesentliche Rolle in der Pathophysiologie von diversen Erkrankungen, die mit einer akuten oder prolongierten Myokardischämie einhergehen: u.a. Prinzmetal-Angina, Myokardinfarkt, Myokarditis und plötzlicher Herztod infolge ventrikulärer Arrythmien.

Movie 2: Nachweis von Koronarspasmen

Nachweis von Koronarspasmen

A: Hier ist das linke Herzkranzgefäß in seinem Normalzustand zu sehen. Es sind keine Gefäßveränderungen bzw. –verengungen zu erkennen. 

Nachweis von Koronarspasmen

B: Nach intrakoronarer Gabe von Acetylcholin konnten sehr diffuse Koronarspasmen (dynamische Verengungen der Herzkranzgefäße) nachgewiesen werden.

Die genaue pathophysiologische Ursache von Koronarspasmen ist trotz erstmaliger Beschreibungen dieser Phänomene für in den 60er Jahren bisher immer noch nicht genau geklärt. Eine eindeutige Unterscheidung zwischen epikardialen Koronarspasmen und einer mikrovaskulären Dysfunktion ist kaum möglich. Es ist vielmehr anzunehmen, dass gleiche oder ähnliche Mechanismen beiden Erkrankungen zugrunde liegen. Es konkurrieren die Ansichten, dass den Koronarspasmen eine endotheliale Dysfunktion mit eingeschränkter Produktion des vasodilatierenden Mediatoren (Stickstoffmonoxid) zugrunde liegt mit der Ansicht, dass im Rahmen einer Hyperreaktivität der glatten Muskelzellen der Koronargefäße verschiedene Stimuli Endothel-unabhängig zu Koronarspasmen führen können. Bei bisher ungeklärtem Pathomechanismus ist eine gezielte, kausale Therapie dieser Erkrankungen nicht möglich.

Die Arbeitsgruppe von Univ.-Prof. Dr. med. Ali Yilmaz untersucht primär Möglichkeiten, um derartige Erkrankungen mit einer koronaren bzw. mikrovaskulären Reaktionsstörung möglichst akkurat und nicht-invasiv zu diagnostizieren. Zudem werden gezielte klinische Studien durchgeführt, mit dem Ziel, alternative Therapiemöglichkeiten für derartige Erkrankungen zu etablieren.

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Herz-MRT-Bildgebung

Univ.-Prof. Dr. med. Ali Yilmaz

Univ.-Prof. Dr. med. Ali Yilmaz
Kardiologie, Schwerpunkt Kardiovaskuläre Bildgebung
T:  +49 (0) 251 / 83 - 4 51 85
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Echo-Labor

Priv.-Doz. Dr. med. Jörg Stypmann

Priv.-Doz. Dr. med. Jörg Stypmann
Facharzt für Innere Medizin, Kardiologie, Allgemeinmedizin, Notfallmedizin, Schwerpunkt Kardiologie
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