Institut für Translationale Neurologie

Gerinnungsfaktoren als Immunmodulatoren bei der Multiplen Sklerose

Kerstin Göbel, Susann Pankratz, Christoph Kleinschnitz, Sven Meuth

 

Einleitung

Menschen mit Gerinnungsstörungen könnten neben den bekannten Blutungs- und Thrombosekomplikationen, auch ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung entzündlicher Erkrankungen haben. Dies legen zumindest aktuelle Studien nahe. Die große Herausforderung der nächsten Jahre wird es nun sein, medikamentöse Antikoagulation als Therapie für (neuro-)inflammatorische Erkrankungen zu verifizieren.


Das Gerinnungssystem ist eine gut regulierte Kaskade, die letztendlich zur Blutstillung führt. Primäres Ziel der Gerinnung ist die Hämostase, d.h. eine Blutung hervorgerufen durch ein geschädigtes Gefäß zu stoppen. Das Gerinnungssystem als stufenweiser Prozess wurde erstmals 1964 beschrieben, der letztendlich zur Spaltung von Fibrinogen zu Fibrin mittels Thrombin und somit zur Blutstillung führt. Während die Bildung von Fibrin für die Hämostase essentiell ist, muss die Ablagerung von Fibrin gut reguliert werden, um thrombotischen Ereignissen vorzubeugen (1). Dies wird durch das fibrinolytische System mittels Plasmin gewährleistet (2). Während man früher von zwei separaten Signalwegen, dem extrinsischen und intrinsischen System ausging beschreiben aktuelle Studien Interaktionen auch zwischen den Kaskaden (3-5).

Das Gerinnungssystem bei entzündlichen Prozessen

Einige Studien der letzten Jahre legen nahe, dass das Gerinnungssystem neben der Hämostase auch eine bedeutende Rolle in der Regulierung von entzündlichen Erkrankungen einnimmt (4, 6, 7). Dabei scheinen Gerinnungsfaktoren nicht nur im Blut, sondern auch im Gewebe entzündliche Reaktionen verstärken zu können. So ist schon länger bekannt, das die Plasmakonzentration von Fibrinogen unter pathologischen Bedingungen wie einer Verletzung, einer Infektion oder einer Entzündung rasch ansteigen kann (8, 9).
Darüber hinaus ist das intrinsische Gerinnungssystem über den Gerinnungsfaktor XII (FXII) direkt mit dem Kallikrein-Kinin-System verbunden. Dies führt letztendlich zur Freisetzung von Bradykinin und somit zur Aktivierung entzündlicher Signalwege (10).

Das Gerinnungssystem in der Multiplen Sklerose

Bereits 2008 wies eine proteomische Analyse auch auf eine Rolle des Gerinnungssystem bei der Multiplen Sklerose (MS) hin. Hierbei konnte eine Dysregulation verschiedener Proteine des Gerinnungssystems wie beispielsweise des Gewebefaktors (auch Faktor III) oder des Protein C Inhibitors detektiert werden (11). Darüberhinaus konnten weitere Studien zeigen, dass die Ablagerung von Fibrin im zentralen Nervensystem (ZNS) mit der Aktivierung von Mikroglia in aktiven MS-Läsionen korreliert (12, 13). Die Ablagerung von Fibrin wird physiologischerweise von Plasmin reguliert, welches durch Gewebe- (tPA) und Urokinase-Plasminogenaktivator (uPA) aktiviert werden kann. Interessanterweise, ist uPA in akuten MS-Läsionen erhöht (14, 15). Darüberhinaus scheint die Aktivität von tPA in Läsionen und im Liquor von MS-Patienten während der akuten, aber nicht in der chronischen Phase der Erkrankung erhöht zu sein (16).
Neben Fibrin könnte auch FXII eine bedeutende Rolle bei neuroinflammatorischen Prozessen spielen. So konnten extensive FXII-Ablagerungen in MS-Läsionen gefunden werden (siehe Abb. 1). Zudem ist FXII im Plasma von Patienten mit schubförmiger oder sekundär-chronisch progredienter MS im Vergleich zu gesunden Individuen signifikant erhöht (17).
Wie bereits beschrieben (siehe oben), kann FXII zur Freisetzung von Bradykinin führen. Eine Dysregulation von Bradykininrezeptoren konnte schon vor Jahren in der MS nachgewiesen werden (18, 19). So konnte gezeigt werden, dass beispielsweise der Bradykininrezeptor 1 auf T-Lymphozyten während eines Schubes bei Patienten mit MS hochreguliert wird (18). Darüber hinaus korrelierte die Expression des Bradykininrezeptors 1 auf mononuklearen Zellen positiv mit dem Expanded Disability Status Scale (EDSS), mit dem Auftreten eines Schubes und mit der Menge an T2-Läsionen (20). Eine Bedeutung dieses Rezeptors wird zudem für die Regulation der Bluthirnschranken-Durchlässigkeit und die Chemokinproduktion angenommen (19).

Gerinnungsinhibitoren als immunmodulatorische Therapie

Neben den beschriebenen Dysregulationen in der MS, versuchten einige Studien die pathophysiologische Rolle verschiedener Gerinnungsfaktoren im Tiermodell der MS aufzuklären.
So konnte nachgewiesen werden, dass die pro-inflammatorische Aktivität von Fibrin oder Fibrinogen über die direkte Bindung an Immunzellen wie Makrophagen, Monozyten oder Mikroglia vermittelt wird. Durch Bindung werden diese aktiviert und erhöhen somit ihre phagozytische Fähigkeit, setzen vermehrt reaktive Sauerstoffmoleküle sowie Zytokine frei, und können somit zu axonalem Schaden im Tiermodell der MS führen (6, 8, 21-23). Die klinischen Symptome im Tiermodell der MS konnten dementsprechend mit Antikoagulantien - beispielsweise aus Schlangengift hergestellten Substanzen - wie Ancrod oder Batroxobin (auch Reptilase), abgemildert werden (siehe Tabelle 1) (24-28). Während unter diesen Therapien mit erhöhten Blutungszeiten zu rechnen ist, konnte mit einem Peptid spezifisch die Bindung von Fibrin an Zellen verhindert werden, ohne dass die Hämostase beeinflusst wurde. Die Blockade der Bindung führte im Tiermodell zu einer verringerten Mikrogliaaktivierung und einem besseren Krankheitsverlauf (22, 29).
Darüber hinaus konnte eine erhöhte Thrombinaktivität im ZNS nachgewiesen werden (30). Diese zeigte sich vor dem Auftreten erster neurologischer Symptome und korrelierte mit der Menge der Fibrinablagerungen, der Mikrogliaaktivierung, Demyelinisierung, dem axonalen Schaden und der Schwere der Erkrankung. Interessanterweise, konnte bereits Jahre zuvor gezeigt werden, dass eine pharmakologische Blockade der Thrombinaktivität mittels Hirudin zu einer Verbesserung der Erkrankung im Tiermodell der MS führt (siehe Tabelle 1; (11).
Ein weiteres interessantes Molekül scheint FXII in diesem Kontext darzustellen, da dieser – im Gegensatz zu den anderen Molekülen – für die Hämostase nicht essentiell zu sein scheint (31, 32). Aktivierter FXII (FXIIa) scheint in der Lage zu sein, die intrinsische Gerinnung, das Kallikrein-Kinin-System und das Komplementsystem zu aktivieren. Unsere Arbeitsgruppe konnte kürzlich nachweisen, dass die Blockade von FXII zu einem milderen Krankheitsverlauf im Tiermodell der MS führt. Das gleiche Ergebnis konnte mit einem pharmakologischen Inhibitor (Infestin-4) herbeigeführt werden (siehe Tabelle 1). Interessanterweise spielte FXI hierbei keine Rolle (17).
FXII kann neben dem intrinsischen Gerinnungssystem auch die Kallikrein-Kinin-Kaskade mit dem finalen Endprodukt Bradykinin aktivieren. Studien im Tiermodell der MS blieben jedoch bezüglich der Rolle des Bradykininrezeptors 1 widersprüchlich (siehe Tabelle 1) (33-36).
Zusammenfassend belegen die aufgeführten und diskutierten Studien, dass das Gerinnungssystem eine bedeutende Rolle in der Regulation neuroinflammatorischer Prozesse spielt und somit vielversprechende Zielstrukturen für therapeutische Ansätze beinhalten könnte.

Fazit für die Praxis

Einige Studien in den letzten Jahren konnten zeigen, dass es während neuroinflammatorischer Prozesse wie der MS zu einer Dysregulation von Gerinnungsfaktoren kommt. Diese Vorgänge sind zum größten Teil von der Proteasefunktion der Faktoren unabhängig, sodass eine spezifische Inhibition zu keiner Beeinflussung des Gerinnungssystems führt und somit keine Nebenwirkungen wie Blutungen zu erwarten sind. Klinische Studien wurden jedoch hierzu bisher nicht durchgeführt. Inwiefern die verschiedenen Gerinnungsinhibitoren somit in der Zukunft eine Rolle bei der MS-Therapie spielen könnten, müssen zukünftige Studien zeigen.

Tab. 1 Studien im Tiermodell der MS

Pharmakologische SubstanzEffekt Ref.
AncrodWeniger klinische Symptome, weniger Demyelinisierung(22, 24, 28)
BatroxobinWeniger klinische Symptome(26, 27)

Des-Arg^9-BK (Bradykininrezeptor 1 Aktivator)Kein Effekt(36)
R838 (Bradykininrezeptor 1 Aktivator)Verschlechterter Krankheitsverlauf, vermehrte Entzündung, Demyelinisierung und axonaler Schaden

Weniger klinische Defizite
(33)




(34)

Des-Arg9-[Leu8]-BK (Bradykininrezeptor 1 Inhibitor)Verzögerter Krankheitsbeginn, weniger klinische Defizite (35, 36)

HirudinWeniger klinische Defizite, weniger Inflammation(11)

R715 (Bradykininrezeptor 1 Inhibitor)Weniger klinische Defizite, weniger Inflammation, Demyelinisierung

Früherer Erkrankungsbeginn
(33)




(34)
Infestin 4 (FXIIa inhibitor)Verzögerter Krankheitsbeginn, weniger klinische Defizite, weniger Inflammation und Demyelinisierung (17)

 
 
 
 

Kontakt

Direktor
Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Sven G. Meuth

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