Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

Gastrointestinale Stromatumoren sind die häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltraktes, die in bis zu 50% der Fälle metastasieren. Ihre Inzidenz liegt bei 11–15 pro 100.000 Personen. Als häufigste onkogene Treibermutationen bei GIST gelten Mutationen in den Genen KIT und PDGFRA, welche jeweils für Rezeptortyrosinkinasen kodieren. Die Mutationen führen zu einer Liganden-unabhängigen Autoaktivierung der enzymatischen Tyrosinkinaseaktivität. Bei ca. 85% der GIST kommen aktivierende Mutationen in einem der beiden genannten Genen vor, mit Mutationshotspots in den KIT-Exonen 8, 9, 11, 13 und 17 sowie in den PDGFRA-Exonen 12, 14 und 18. Bestimmte Mutationssubtypen werden als prognoserelevant sowie als prädiktiv für ein Therapieansprechen angesehen. Daher gehört die genetische Analyse von rückfallgefährdeten  GIST mittlerweile zur Basisdiagnostik. Am häufigsten kommen Mutationen in KIT Exon 11 vor (ca. 65%). Diese gelten i.d.R. als gut responsiv gegenüber einer Imatinib-Therapie in der Standarddosierung. Im Gegensatz dazu ist die häufig vorkommende Punktmutation p.D842V in PDGFRA Exon 18 (ca. 25% der Fälle von Magen-GIST) mit einem Nichtansprechen auf eine Imatinib-Therapie assoziiert.

Treiber-Gene und genetische Disposition

In bis zu 10% der GIST besteht ein Defekt im Succinatdehydrogenase (SDH)-Komplex, wobei ein Teil dieser Fälle erblich ist. Auch treten gehäuft andere Tumoren (wie Paragangliome oder pulmonale Chondrome) oft zeitlich versetzt auf, was eine regelmäßige Kontrolle der Betroffenen erfordert. Weitere alternativ veränderte Treiber-Gene bei GIST sind das NF1-Gen (bei Neurofibromatose Typ 1), das BRAF-Gen wie sehr seltene Translokationen. Bei einem gehäuften Auftreten von GIST bei einer Person oder in einer Familie muss an die Möglichkeit einer erblichen Disposition gedacht und eine humangenetische Beratung erwogen werden.

Medikamentöse Therapien

Im Falle einer fortgeschrittenen GIST-Erkrankung ist eine lebenslange medikamentöse Therapie unerlässlich. Welche Substanz in welcher Dosierung verwendet wird, hängt vor allem vom Mutationsstatus des Tumors ab. Dieser kann sich unter laufender Therapie verändern, was einen Substanzwechsel oder ggf. auch ablative Therapieverfahren erfordern kann. Auch hier spielt der Genotyp im Tumorgewebe eine entscheidende Rolle. Aktuell wird nach optimalen Diagnose- und Therapiestrategien in der von der Deutschen Krebshilfe geförderten PATHFINDERS-Studie gefahndet (Personalized Approach to Targeting Hard-to-Treat GIST through Functional Imaging and Next Generation Sequencing; Priority Program ‚Translational Oncology’) 

Weitere aktuelle Projekte beschäftigen sich mit dem Einsatz von künstlicher Intelligenz zur Vorhersage von Prognose und Mutationsstatus bei GIST anhand digitalisierter Schnittpräparate in internationalen Konsortien unter Leitung von Jean-Michel Coindre (Bordeaux; „DIGIST1 und 2“) und Heikki Joensuu (Helsinki; „GIST risk collaboration“).