Klinik für
Hautkrankheiten

Adaptive and innate T cell Immunity

Tiefe Venenthrombosen (TVT) bilden als Ursache von Lungenembolien die weltweit häufigste Ursache von Behinderung und Tod. Neben direkten thromboembolischen Schäden sind chronische Insuffizienzen wie das postthrombotische Syndrom (PTS) oder die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) häufige Folgen. Die derzeitige Behandlung der akuten TVT mit Antikoagulantien und vasoaktiven Medikamenten begrenzt das weitere Anwachsen entstandener Gerinnsel, kann aber eine erneute Thrombenbildung und langfristige Komplikationen nicht verhindern. Der Übergang von thromboembolischen Ereignissen in eine chronische Erkrankung wird im Wesentlichen durch anhaltende Entzündung verursacht, die zu einer verzögerten Thrombusauflösung, Fibrose und Gefäßwandschäden führt.

Während die Rolle angeborener Immunzellen bei der Thrombogenese und Thrombenauflösung seit Jahrzehnten bekannt ist, wurden eine mögliche Beteiligung adaptiver Immunzellen lange Zeit ausgeschlossen. Wir konnten in einem Mausmodell der Venenthrombose erstmals zeigen, dass sogenannte Effektor-memory-T-Zellen (TEM) Thromben und angrenzende Venenwände infiltrieren, Antigen-unabhängig aktiviert werden, und durch wechselseitige Stimulation mit Monozyten die Auflösung des Thrombus verzögern (Circ Res 2016). Ein faszinierendes Ergebnis unserer Studie ist, dass die Anzahl Thromben-infiltrierender TEM-Zellen mit der Größe des peripheren TEM-Pools zunimmt. Diese Beobachtung deutet auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der altersabhängigen Zunahme zirkulierender TEM-Zellen und der altersabhängigen Zunahme von Langzeitkomplikationen in TVT Patienten.

Nanopartikel-vermittelte Tumortherapie

Zyklisches Adenosin Monophosphat (engl. cAMP) dient Zellen aller Lebensformen als Signalbotenstoff und zur Regulation der Genexpression. Regulatorische T-Zellen (Treg) übertragen cAMP auf andere Immunzellen, um deren Funktion zu supprimieren (J. Exp. Med 2007). In Melanomen säuern Melanomzellen ihr Umfeld durch Laktat an, welches in Monozyten einen Anstieg der cAMP Konzentration hervorruft und damit deren Aktivität gegen den Tumor unterbindet (Bohn et al., 2018).

Wir haben im Rahmen des DFG Sonderforschungsbereiches SFB 1066 www.sfb1066.de -zusammen mit Kollegen in der Chemie und Immunologie in Mainz- nanopartikuläre Mizellen entwickelt, die einen Hemmstoff der cAMP Bildung im Tumorgewebe freisetzen. Die lokale Anwendung solcher inhibitorbeladener Partikel unterdrückt das Melanomwachstum durch metabolische Reprogrammierung infiltrierender Immunzellen. Wir verbessern derzeit die cAMP-Inhibitorpartikel weiter, um sie systemisch und damit klinisch anwendbar zu machen. Zugleich untersuchen wir die molekularen Grundlagen der cAMP-vermittelten Reprogrammierung des Immunsystems, um alternative, zellspezifische Interventionspunkte zu identifizieren.

Regulatorische T-Zellen in der Gewebereperatur

Regulatorische T-Zellen (Treg) spielen eine wichtige und nicht redundante Rolle bei der Gewebereparatur - zusätzlich zu ihrer Rolle bei der Steuerung von Immunreaktionen. Die zellulären und molekularen Mechanismen, die der Entwicklung und Funktion von 'Reparatur-Treg' in verletztem Gewebe zugrunde liegen sind nur in Ansätzen bekannt.
Wir haben vor kurzem eine neue, spezialisierte Population von Treg identifiziert, die in venösen Blutgerinnseln den geordneten Monozyten-vermittelten Abbau von Thromben durch Bildung des löslichen Matrix-modulierenden Moleküls SPARC steuert (Blood 2020). Wir untersuchen die Entstehung und Regulation Gerinnsel-auflösender Treg und glauben, dass diese Zellen neue therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung steriler Gewebeentzündungen wie beispielsweise bei Gefäßerkrankungen und Tumoren bieten.

Monozyten bei chronischer Veneninsuffizienz (CVI)

Die chronische venöse Insuffizienz (CVI) ist ein sehr häufiges Gesundheitsproblem dessen häufigsten Manifestationen erweiterte Hautvenen und Krampfadern bilden. Die genaue Ätiologie der CVI ist unklar, jedoch wird angenommen, dass entzündliche Prozesse von entscheidender Bedeutung sind. So weisen Krampfadern eine erhöhte Zahl an Entzündungszellen auf unter denen Monozyten den Hauptanteil stellen.

Krampfadern, die bei der Operation zur Korrektur von Venenfunktionsstörungen oder aus kosmetischen Gründen entfernt wurden, und ihr gesundes Gegenstück, das in der Herz-Bypass-Operation eingesetzt wird, bieten eine außergewöhnliche Gelegenheit, die Aktivitäten menschlicher vaskulärer Monozyten besser zu verstehen.

Wir erforschen die spezifische Funktion von Monozyten in entzündetem Venengewebe und hoffen damit einen Beitrag zum Verständnis der CVI-Pathologie und, darüber hinaus, chronischer Gewebeentzündungen zu leisten.

Kontakt/Teamleitung

PD Dr. rer. nat. Christian Becker

Pubmed: F-5384-2010
ORCID: orcid.org/0000-0002-1716-7208

Kontakt

christiangeorg.becker(at)ukmuenster.de

+49 251 83-52453

Mitarbeitende

Frau Doğa Uncuer (Doktorandin)
Frau Friederike Pauline Neesen (Masterandin)

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