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Forschung und Lehre
Als Teil des Universitätsklinikums Münster legen wir neben der klinischen Versorgung im Bereich Pädiatrische Rheumatologie und Immunologie großen Wert auf den Bereich Forschung und Lehre. Die enge Verbindung zwischen Krankenversorgung und Forschung ermöglicht uns eine stetige Verbesserung von Therapien. Hier eine Übersicht unserer Forschungsaktivitäten und Projekte:
Grundlagenforschung
Verbunden mit der Klinikleitung ist eine klinisch-translationale Professur der Medizinischen Fakultät Münster. Die Klinikleitung ist gleichzeitig Lehrstuhlinhaber*in für „Angeborene Immunantwort“. Der Forschungsschwerpunkt dieses Lehrstuhls liegt auf der Bedeutung des angeborenen Abwehrsystems bei akuten und chronischen Entzündungen. Mit Einrichtung der klinisch-translationalen Professur und der Gründung der Klinik wird die Verbindung zwischen Forschung und Krankenversorgung sowie die Verknüpfung von grundlagen- und patientenorientierter Forschung weiter gestärkt.
Klinische Studien
Um das therapeutische Vorgehen der Kinder- und Jugendrheumatologen hierzulande zu harmonisieren, wurden von der Kommission PRO-KIND („Projekte zur Klassifikation, Überwachung und Therapie in der Kinderrheumatologie“) der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) Handlungsempfehlungen herausgegeben, die Vorschläge für Behandlungspfade enthalten. Ob diese im klinischen Alltag Anwendung finden, wird jetzt durch Erweiterung der etablierten Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher (Kinder-KD) überprüft. Für das Projekt ProKind wird die Dokumentation im ersten Behandlungsjahr für neu mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), juvenilem Lupus erythematodes (jSLE) und juveniler Dermatomyositis (JDM) diagnostizierte Kinder und Jugendliche erweitert. Die Behandlung und assoziierte Outcomes werden für diese Patient*innen vier Mal im ersten Behandlungsjahr erhoben, gegebenenfalls werden ergänzend Bioproben gesammelt.
Zusätzlich zu diesem übergeordneten Forschungsprojekt wird bei Patient*innen mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (SJIA), auch bekannt als Morbus Still, die Untersuchung von Biomarkern aus dem Blut durchgeführt. Das Ziel ist es, die Diagnostik, die Überwachung und die Therapie der SJIA zu verbessern. Dieses Unter-Projekt wird hier durch uns koordiniert und die Untersuchungen in unserem Forschungslabor durchgeführt. An diesem Unter-Projekt können alle deutschen Kinderrheumatologie-Zentren teilnehmen, die Teil des übergeordneten PRO-KIND-Projektes sind.
Ansprechpersonen:
- Dr. med. Claas Hinze
Einschlusskriterien:
- Patient*innen, die entweder die Kriterien für eine definitive SJIA oder eine wahrscheinliche SJIA nach den deutschen CTPs erfüllen (Hinze et al), siehe unten
- Therapie-naiv (außer NSAIDs oder systemischen Kortikosteroiden für weniger als 7 Tage (<0,2 mg/kg Körpergewicht)
- Stabile Dosis von nicht mehr als einem nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikament (NSAID) für mindestens 3 Tage vor Einschluss
- Alter zu Beginn/Baselinie 2- 16 Jahre
- Aktive Erkrankung mit Fieber (> 38,0°) an 3 von 5 aufeinander folgenden Tagen
- Aktive Erkrankung mit erhöhtem CRP (≥ 3 mg/dl)
- Ärztliche Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität von ≥ 30 auf einer 0-100 mm VAS von 0 mm = keine Krankheitsaktivität bis 100 mm = sehr schwere Krankheitsaktivität
- S100A8/A9 Analysen im Einklang mit der Diagnose des aktiven Morbus Still/SJIA
Ausschlusskriterien:
- Frühere Anwendung von systemischen Kortikosteroiden für mehr als 7 Tage (>0,2 mg/kg Körpergewicht)
- Bisherige Verwendung von Immunsuppressiva (z.B. Methotrexat, Cyclosporin)
- Bisherige Verwendung von Biologika
- Aktives MAS (Kriterien siehe nächste Folie)
- Aktive Infektion
Visitenzeitpunkte und Biomaterialien
Kontaktdaten für Anfragen zum PRO-KIND Zusatzmodul sJIA
Klinik für Pädiatrische Rheumatologie und Immunologie
Albert-Schweitzer-Campus 1
Gebäude W30
Anfahrt: Waldeyerstraße 30
48149 Münster
+49 251 83-41100
Ansprechpersonen
Dr. med. Claas Hinze
In dieser AMG Studie wird die Effektivität von Canakinumab als steroidfreie Erstlinientherapie bei systemisch einsetzender juveniler idiopathischer Arthritis getestet. Diese Studie soll eine hohe Ansprechrate auf eine 3-monatige Monotherapie mit Canakinumab bei neu diagnostizierten Patienten mit sJIA / jugendlichem Still-Syndrom, die nicht mit Kortikosteroiden behandelt wurden, nachweisen. Ein Ansprechen ist definiert als steroidfreie Remission im Monat 3, definiert als kein Fieber >38,0°C, keine Arthritis, definiert als keine Gelenkschwellung oder Schmerz bei Bewegung und eingeschränktem Bewegungsumfang, normales CRP, keine Organbeteiligung, die auf sJIA/Still-Krankheit zurückzuführen ist. Darüber hinaus wird die Stabilität der Remission ohne Medikamente bei Patienten, die mit Canakinumab behandelt wurden, für bis zu 9 Monate nach der Behandlung analysiert.
Ansprechpersonen:
- Prof. Dr. med. Helmut Wittkowski
Studie des Immunomprojekt-Konsortiums zur Diagnostik Autoinflammatorischer Erkrankungen. Diese Studie ist Teil eines im Rahmen des Horizon 2020-Programms finanzierten europäischen Projektes. Außerhalb Deutschlands wird das Projekt in 37 Kliniken in 11 Ländern innerhalb Europas durchgeführt. Untersucht werden Patienten mit seltenen systemischen Autoinflammtorischen Erkrankungen mit der Fragestellung, ob es bestimmte Genmutationen oder biologische Merkmale für systemische autoinflammatorische Erkrankungen gibt. Es werden Patienten mit genetically undiagnosed SAID (guSAID), z.B. sJIA, Dermatosen, Schnitzler-Syndrom, Vaskulitis, Osteitis, Entzündungen unbekannter Ursache, rezidivierende Perikarditis etc. (Fallgruppe) und Patienten mit monogenetic SAID (mSAID) wie FMF, HIDS, CAPS, TRAPS in die Studie eingeschlossen (Positivkontrolle). Neben klinischen Daten werden auch biologische Proben aus Blut (Plasma, Serum, Zellen, DNA) sowie Urin und Stuhl gesammelt, die für eine umfangreiche Diagnostik auf 16 Labore in Europa verteilt werden.
Vorstellung der ImmunAID Kohorte
Ansprechpersonen:
- Prof. Dr. med. Helmut Wittkowski
Die systemische juvenile idiopathische Arthritis (SJIA), zusammen mit dem M. Still des Erwachsenen (Adult-Onset Still’s Disease [AOSD]) auch als Still-Syndrom bezeichnet, ist eine entzündliche Systemerkrankung, die in Phasen abläuft. Die initiale systemische Phase ist durch massive systemische Entzündung und typische klinische Zeichen wie Fieber, Exanthem, Serositis und Aktivierung des retikuloendothelialen Systems gekennzeichnet, während in der späteren Phase langfristig oft eine chronische Arthritis vorrangig ist. Zudem besteht bei dieser Erkrankung ein erhöhtes Risiko für die bedrohliche Komplikation eines Makrophagen-Aktivierungs-Syndroms (MAS), welches durch einen Zytokinsturm gekennzeichnet ist. Um akuten und langfristigen Komplikationen vorzubeugen, ist eine möglichst frühe Diagnosestellung entscheidend. Dieses ist jedoch schwierig, weil in der initialen systemischen Phase, in der Fieber das führende Zeichen ist, eine breite Differentialdiagnose besteht, d.h. zahlreiche andere Diagnosen kommen in Frage.
Von einem Fieber ohne Fokus wird gesprochen, wenn aufgrund Anamnese und körperlicher Untersuchung ohne Betrachtung der Dauer der Erkrankung die Ursache des Fiebers unklar bleibt und von Fieber unklarer Ursache („fever of unknown origin“ [FUO]), wenn tägliches Fieber über mehr als eine Woche auftritt, welches aufgrund Anamnese, körperlicher Untersuchung und initialer Diagnostik nicht ursächlich zugeordnet werden kann. Zu den wichtigsten Differentialdiagnosen dieser Phase zählen u.a. Infektionen, maligne Erkrankungen, insbesondere Leukämien und Lymphome, andere rheumatische Systemerkrankungen, insbesondere Vaskulitiden und Kollagenosen, hämophagozytäre Lymphohistiozytose, Hypersensitivitätsreaktionen und angeborene Fiebersyndrome. Die betroffenen Patienten durchlaufen in dieser initialen fieberhaften Phase eine intensive Differentialdiagnostik, inkl. Labordiagnostik und auch apparativer Diagnostik. Konventionelle Entzündungsmarker, wie z.B. Leukozyten-/Granulozytenzahl, C-reaktives Protein (CRP), Blutsenkungsgeschwindigkeit, Interleukin-6 oder Procalcitonin differenzieren ein Still-Syndrom nicht oder nur unzureichend von den o.g. Erkrankungen. Die sog. Calgranuline Calprotectin (auch bekannt als S100A8/A9 oder MRP8/14) und S100A12 haben sich als hochsensitive und -spezifische Serumbiomarker bei aktivem Still-Syndrom herausgestellt. Serum-Calprotectin-Messungen werden mittlerweile in mehreren Laboren in der Routinediagnostik angewendet. Für die klinische Praxis wäre es jedoch äußerst wünschenswert, einen derartigen Biomarker für eine rasch verfügbare Point-of-Care-Diagnostik zur Verfügung zu haben. Der Quantum Blue-Schnelltest der Firma Bühlmann stellt einen Lateral Flow Immunoassay (LFIA) dar und kann aufgrund der raschen Umschlagszeit in der klinischen Routine angewendet werden.In dieser Studie ist daher das primäre Ziel, festzustellen, ob die Anwendung des Quantum Blue-Schnelltests in der üblichen klinischen Praxis bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit Fieber unklarer Ursache (FUO) hilfreich ist, die Diagnose eines Still-Syndroms zu etablieren oder auszuschließen.
Sekundärziele der Studie sind die Korrelation der Ergebnisse aus dem Quantum Blue-Schnelltest mit parallel erhobenen Serum-Calprotectin-Messungen und anderen routinemäßig erhobenen Laborparametern.Die Ergebnisse werden analysiert, um festzustellen, ob der Quantum Blue-Schnelltest klinisch praktikabel ist, klinisch relevante Informationen liefert und ob die Ergebnisse vergleichbar mit dem validierten turbidimetrischen Assay ist.
Ansprechpersonen:
- Dr. med. Claas Hinze
JIRcohorte ("JIR-Gruppe"). In der JIR-Kohorte werden europaweit Informationen über die Häufigkeit, zum Verlauf und zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Therapien zur juvenilen Arthritis, allen Formen der Vaskulitis, zu genetischen und nicht genetischen autoinflammatorischen Erkrankungen, und zu entzündlichen Erkrankungen des Bindegewebes (Kollagenosen) und Uveitis gesammelt, mit dem Ziel die Betreuung von Kindern und Jugendlichen mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen langfristig zu verbessern. Da es sich bei den genannten Erkrankungen um teilweise seltene oder sehr seltene Erkrankungen handelt, die mit einer Vielzahl unterschiedlicher zum Teil noch neuen und noch nicht ausreichend evaluierten Therapie behandelt werden, ist die Beobachtung einer möglichst großen „Kohorte“ in einem multinationalen Beobachtungsdesign mit der Möglichkeit verbunden, ausreichende Fallzahlen dieser Erkrankungs- und Behandlungsgruppen zu erhalten, um wissenschaftliche Schlussfolgerungen zu erzielen.
Ansprechpersonen
- Prof. Dr. med. Helmut Wittkowski
Die Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher (Kinder-KD) mit Sitz am Deutschen Rheumaforschungszentrum in Berlin wird seit dem Jahr 1997 bundesweit durchgeführt und dient der Analyse der Versorgungssituation rheumakranker Kinder und Jugendlicher. Die Kinder-KD ist eine prospektive Beobachtungsstudie, die an kinderrheumatologischen Einrichtungen betreute Patienten einmal pro Jahr anhand arzt- und patientenberichteter Parameter standardisiert erfasst. Die Daten der Kinder-KD, in der pro Jahr ca. 14.000 Patienten mit juvenilen rheumatischen Erkrankungen 1 x pro Jahr erfasst werden, zeigen, dass rheumakranke Kinder und Jugendliche an den etwa 60 verschiedenen kinder- und jugendrheumatologischen Einrichtungen unterschiedlicher Versorgungsstufe sehr unterschiedlich behandelt werden. Die bestehende Praxisvariation führte innerhalb der Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) zur Einsetzung der Kommission „Projekte zur Klassifikation, Überwachung und Therapie in der Kinderrheumatologie“ (kurz: ProKind), deren verschiedene Arbeitsgruppen basierend auf einer Prozessordnung konsensbasierte Handlungs- und mögliche Therapieprotokolle für juvenile rheumatischen Erkrankungen entwickelten. Diese Protokolle sollen eine Orientierung im Praxisalltag geben und das therapeutische Vorgehen bei juvenilen rheumatischen Erkrankungen harmonisieren.
Ansprechpersonen:
- Dr. med. Claas Hinze
Das BIKER Register ist eine prospektive nicht-interventionelle epidemiologische Studie. Sie dient der Langzeitbeobachtung der Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Therapie mit Biologika bei Patienten mit einer Juvenilen Idiopathischen Arthritis im Vergleich zur herkömmlichen Basistherapie.
Ansprechpersonen:
Dr. med. Claas Hinze
Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) ist eine Ausschlussdiagnose, die alle Formen chronischer Arthritis unbekannter Ursache mit Beginn vor dem 16ten Lebensjahr umfasst. Verschiedene Versuche wurden unternommen, um diese heterogene Gruppe von Krankheiten zu klassifizieren mit dem Ziel, sich gegenseitig ausschließende Kategorien zu identifizieren, die verschiedene Krankheiten repräsentieren könnten. Die jüngste Klassifizierung, die 1995 auf der Grundlage von Gutachten der Internationalen Liga der Rheumatologen (ILAR) vorgeschlagen wurde, enthält sechs verschiedene Kategorien, die nach klinischen und laborchemischen Maßstäben definiert sind: systemische Arthritis, Oligoarthritis (persistierend oder extended), Polyarthritis-Rheumafaktor (RF) positiv, Polyarthritis RF-negativ, Enthesitis-assoziierte Arthritis (ERA), Psoriasis-Arthritis (PSA) und eine siebte Kategorie, undifferenzierte Arthritis, die jene Patienten einschließt, die keine Kriterien oder Kriterien von mehreren Kategorien erfüllen. Seither häufen sich die Beweise dafür, dass einige dieser Kategorien zwar recht homogen sind und gut mit dem Krankheitsbild sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen korrespondieren, während andere eher heterogen sind und besser definiert werden sollen. Es ist das Ziel, die aktuellen JIA ILAR-Klassifikationskriterien mit einem evidenzbasierten Ansatz unter Verwendung von weltweit verfügbaren klinischen und routinemäßigen Labormessungen zu überarbeiten, um homogene klinische Gruppen zu identifizieren. Es sollen jene Formen chronischer Arthritis, die typischerweise nur bei Kindern auftreten, von den Formen, die sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen vorkommen, unterschieden werden.
Internationales Register mit klinischen und laborchemischen Parametern für primäre Immundefekte“ (kurz: „ESID-Register“). Es handelt sich hierbei um eine internationale zugriffsgeschützte Internet-Datenbank. Diese Datenbank wird auf sicheren Servern an der Universitätsklinik Freiburg gespeichert und betreut. Die Europäische Gesellschaft für Immundefizienzen (ESID) ist eine gemeinnützige Vereinigung, die 1994 gegründet wurde. Die ESID ist bestrebt, das Wissen auf dem Gebiet der primären Immundefekte (PID) zu verbessern, indem sie die Forschung fördert, Bildungsprogramme entwickelt und die Zusammenarbeit zwischen all denjenigen unterstützt, die an der Diagnose, der Behandlung und dem Management dieser Krankheiten beteiligt sind. Das Ziel des Studienprojektes ist es, bei Patienten mit primären, d.h. angeborenen Immundefekten (kurz: PID) klinische Daten und Labordaten zusammenzuführen, um eine verbesserte Diagnosestellung, Klassifizierung, Prognoseabschätzung und letztendlich Therapie zu erreichen. Bei der erstmaligen Registrierung im ESID Register werden Daten zur bisherigen Krankheitsgeschichte betroffener Patienten erfasst. Die Datenbank ermöglicht zudem eine kontinuierliche Langzeitdokumentation. Dadurch können neue Erkenntnisse über andere Patienten mit der gleichen seltenen Diagnose gewonnen werden und diese in die Behandlung einfließen.
Ansprechpersonen:
Prof. Dr. med. Helmut Wittkowski
Chronische primäre Vaskulitis im Kindesalter (CPV) beschreibt eine Gruppe seltener lebensbedrohlicher Erkrankungen, denen eine Entzündung der Blutgefäße in lebenswichtigen Organen wie Nieren, Lunge und Gehirn gemeinsam ist. Das meiste Wissen über diese Erkrankung stammt von erwachsenen Patienten. Bei Erwachsenen werden verschiedene Klassifizierungen und Scoring-Tools verwendet, um die Arten und den Schweregrad der Vaskulitis zu definieren und die durch die Krankheit oder Medikamente verursachten Schäden zu messen. Diese helfen wiederum dabei, zu entscheiden, wie aggressiv ein Patient behandelt werden soll und wie das Ergebnis gemessen werden kann. Keines dieser "Erwachsenen-Vaskulitis-Tools" wurde bei Kindern untersucht. Daher ist das beste Gleichgewicht zwischen "Krankheits- und Behandlungsrisiken" und "Ergebnis" für Kinder mit Vaskulitis nicht bekannt. Obwohl die Ursachen der Vaskulitis bei Kindern und Erwachsenen wahrscheinlich ähnlich sind, werden sich die Auswirkungen der Krankheit und die (guten und schlechten) Reaktionen auf Medikamente bei Kindern im Wachstum unterscheiden. Die Seltenheit der Erkrankung macht es schwierig, Kinder mit CPV zu untersuchen, um Ergebnisse und Risiken für verschiedene CPV-Typen und unterschiedliche Behandlungen zu bestimmen. Die PedVasStudie ist eine Erweiterung der ARChiVe-Studie und wird zusätzlich zur Sammlung klinischer Informationen biologische Proben von Kindern mit CPV nehmen, sie mit Erwachsenen mit CPV vergleichen, um Kinder mit CPV besser klassifizieren, diagnostizieren und überwachen zu können.
Ansprechpersonen:
- Dr. med. Claas Hinze
Ausbildung und Training
Training at our Department
Wir sind aktiv in die studentische Lehre eingebunden. Die Aktivitäten reichen von der curricularen Lehre an der Medizinischen Fakultät (Kinder- und Jugendmedizin, Infektiologie) über spezielle Angebote an Mediziner bis hin zur Ausbildung in der Laborforschung für Studenten der mathematisch-naturwissenschaftlichen Fakultät. Wir sind ein zertifiziertes Weiterbildungszentrum für die ärztliche Zusatzweiterbildung in der Kinder-Rheumatologie. Außerdem haben wir laufend Aus- und Weiterbildungsstellen in der Laborforschung zu besetzen. Dabei betreuen wir auch Masterarbeiten sowie Promotionen.
We are actively training new talents in the field of Pediatric Rheumatology and Immunology. Our activities include regular student teaching (in Pediatrics as well as Immunology and Infectious Disease) but also more specialized teaching activities and courses for interested MD students. Moreover, we offer special training modules for students in the faculty of Mathematics and Natural Sciences (e.g. Biosciences).
We are a certified center for the training of experienced Pediatricians in the subspecialty of Pediatric Rheumatology. Besides these professional training activities, we are always training young scientists in research projects, offering in-depth knowledge in cell biology, immunology and inflammation research. We promote several students in early steps of academic carriers, which also includes accomplishing doctoral theses.
Publikationen
Topping J, Chang L, Nadat F, Poulter JA, Ibbotson A, Lara-Reyna S, Watson CM, Carter C, Pournara LP, Zernicke J, Ross RL, Cargo C, Lyons PA, Smith KGC, Del Galdo F, Rech J, Fautrel B, Feist E, McDermott MF, Savic S; ImmunAID consortium. Characterization of genetic landscape and novel inflammatory biomarkers in patients with adult-onset Still's disease. Arthritis Rheumatol. 2024 Nov 4. doi: 10.1002/art.43054. Online ahead of print.PMID: 39492681
Gagne SJ, Sivaraman V, Bosman ES, Klamer B, Morishita KA, Huber A, Orjuela A, Eberhard B, Myrup C, Gerstbacher D, Foell D, Al-Abadi E, McErlane F, Cook K, Wagner-Weiner L, Elder M, Moorthy LN, Dancey P, Yeung R, Khubchandani R, Deepak S, Charuvanij S, Tarvin S, Shenoi S, Tanner T, Brown K, Cabral DA; ARChiVe Investigators Network within the PedVas Initiative. Comparing Rituximab and Cyclophosphamide in Induction Therapy for Childhood-Onset ANCA-Associated Vasculitis: An ARChiVe registry-cohort study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2024 Oct 28. doi: 10.1002/acr.25455. Online ahead of print. PMID: 39467015
Milatz F, Pedersen MJ, Klotsche J, Liedmann I, Niewerth M, Hospach A, Horneff G, Klein A, Weller-Heinemann F, Foeldvari I, Kallinich T, Haas JP, Windschall D, Dressler F, Foell D, Kuemmerle-Deschner JB, Minden K. Physical (in)activity and screen-based media use of adolescents with juvenile idiopathic arthritis over time - data from a German inception cohort. Pediatr Rheumatol Online J. 2024 Oct 21;22(1):93. doi: 10.1186/s12969-024-01027-6.PMID: 39434096
Fautrel B, Mitrovic S, De Matteis A, Bindoli S, Antón J, Belot A, Bracaglia C, Tamàs C, Dagna L, Di Bartolo A, Feist E, Foell D, Gattorno M, Georgin-Lavialle S, Giacomelli R, Grom A, Jamilloux Y, Laskari K, Lazar C, Minoia F, Nigrovic PA, Oliveira Ramos F, Ozen S, Quartier P, Ruscitti P, Sag E, Savic S, Truchetet ME, Vastert SJ, Wilhelmer TC, Wouters C, Carmona L, De Benedetti F. EULAR/PReS recommendations for the diagnosis and management of Still's disease, comprising systemic juvenile idiopathic arthritis and adult-onset Still's disease. Ann Rheum Dis. 2024 Oct 15:ard-2024-225851. doi: 10.1136/ard-2024-225851
Marques MC, Rubin D, Shuldiner EG, Datta M, Schmitz E, Gutierrez Cruz G, Patt A, Bennett E, Grom A, Foell D, Gattorno M, Bohnsack J, Yeung RSM, Prahalad S, Mellins E, Anton J, Len CA, Oliveira S, Woo P, Ozen S, Deng Z, Ombrello MJ; INCHARGE Consortium. Enrichment of Rare Variants of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Genes in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2024 Oct;76(10):1566-1572. doi: 10.1002/art.42938. Epub 2024 Aug 9.
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Klinik für Pädiatrische Rheumatologie und Immunologie
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