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Leukozyten im entzündlichen Gewebe
Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich in einem translationalen Ansatz mit den molekularen Mechanismen der Leukozytenrekrutierung in entzündetem Gewebe.
Wichtige Beiträge konnten hier bei der Beschreibung der Regulation der Leukozytenaktivierung und rekrutierung während Inflammation und Gewebshypoxie geleistet werden. Im Vordergrund steht hierbei die Übertragung dieser gewonnenen Erkenntnisse in zukünftige klinische Anwendungen.
Dabei untersucht die Arbeitsgruppe verschiedene Moleküle und Regulationsmechanismen, die an der Regulierung der Auswanderung von Leukozyten beteiligt sind. Des Weiteren werden die molekularen Mechanismen der Leukozytenrekrutierung in die Lunge im Rahmen des akuten Lungenversagens untersucht. Mit Hilfe der Intravitalmikroskopie werden die verschiedenen Schritte der pulmonalen Leukozytenauswanderung dargestellt und die molekularen Mechanismen der Pathogenese der akuten Lungenschädigung analysiert.
- Margraf A, Germena G, Drexler HCA, Rossaint J, Ludwig N, Prystaj B, Mersmann S, Thomas K, Block H, Gottschlich W, Liu C, Krenn PW, Haller H, Heitplatz B, Meyer Zu Brickwedde M, Moser M, Vestweber D, Zarbock A. The integrin-linked kinase is required for chemokine-triggered high-affinity conformation of the neutrophil β2-integrin LFA-1. Blood 2020. Nov 5;136(19):2200-2205. doi: 10.1182/blood.2020004948. PMID: 32730588
- Margraf A, Cappenberg A, Vadillo E, Ludwig N, Thomas K, Körner K, Zondler L, Rossaint J, Germena G, Hirsch E, Zarbock A. ArhGAP15, a RacGAP, Acts as a Temporal Signaling Regulator of Mac-1 Affinity in Sterile Inflammation. J Immunol. 2020. Sep 1;205(5):1365-1375. doi: 10.4049/jimmunol.2000047. Epub 2020 Jul 27. PMID: 3283921
- Cappenberg A, Margraf A, Thomas K, Bardel B, McCreedy DA, Van Marck V, Mellmann A, Lowell CA, Zarbock A. L-selectin shedding affects bacterial clearance in the lung: a new regulatory pathway for integrin outside-in signaling. Blood 2019. Oct 24;134(17):1445-1457. doi: 10.1182/blood.2019000685. PMID: 31366620
- Margraf A, Volmering S, Skupski J, Van Marck V, Makrigiannis AP, Block H, Zarbock A. The ITIM Domain-Containing NK Receptor Ly49Q Impacts Pulmonary Infection by Mediating Neutrophil Functions. J Immunol. 2018. Jun 15;200(12):4085-4093. doi: 10.4049/jimmunol.1701084. Epub 2018 Apr 30. PMID: 29712775
- Boras M, Volmering S, Bokemeyer A, Rossaint J, Block H, Bardel B, Van Marck V, Heitplatz B, Kliche S, Reinhold A, Lowell C, Zarbock A. Skap2 is required for beta2 integrin-mediated neutrophil recruitment and functions. J Exp Med. 2017. Mar 6;214(3):851-874. Doi: 10.1084/jem.20160657. PMID: 28183734
- Volmering S, Block H, Boras M, Lowell CA, Zarbock A. The Neutrophil Btk Signalosome Regulates Integrin Activation during Sterile Inflammation. Immunity 2016. Jan 19;44(1):73-87. doi: 10.1016/j.immuni.2015.11.011. Epub 2016 Jan 5. PMID: 26777396
- Block H, Stadtmann A, Riad D, Rossaint J, Sohlbach C, Germena G, Wu D, Simon SI, Ley K, Zarbock A. Gnb isoforms control a signaling pathway comprising Rac1, Plcβ2, and Plcβ3 leading to LFA-1 activation and neutrophil arrest in vivo. Blood 2016. Jan 21;127(3):314-24. doi: 10.1182/blood-2015-06-651034. Epub 2015 Oct 14. PMID: 26468229
Kontakt/Teamleitung
Aktuelle Forschungsprojekte
Pathophysiologie des akuten Lungenversagens (ALI)
Trotz aller Fortschritte bei der Einführung neuer Beatmungsstrategien ist das akute Lungenversagen (ALI) noch immer mit einer überaus hohe Morbiditäts- und Mortalitätsrate assoziiert. Die Entwicklung effektiverer Therapieformen kann nur durch die Erweiterung der bisherigen pathophysiologischen Erkenntnisse gelingen.
So konnte gezeigt werden, dass die Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten (PMNs) in die Lunge, induziert durch nicht-infektiöse und infektiöse Ursachen, ein wesentlicher Faktor in der Pathogenese des ALI ist. Die Blockade einzelner Leukozytenadhäsionsmoleküle lieferte in diesem Zusammenhang erste, viel versprechende Ergebnisse im Hinblick auf mögliche therapeutische Interventionen. Vor dem Hintergrund des ALI im Rahmen einer direkten Schädigung der Lunge induziert durch die Aspiration von Mageninhalt oder einer indirekten Schädigung ausgelöst durch Sepsis oder das systemisch-inflammatorische Syndrom (Systemic Inflammatory Response Syndrome; SIRS) erscheinen Thrombozyten und Lipid-Mediatoren von außerordentlichem Interesse. Die Interaktion zwischen Leukozyten, Thrombozyten und Endothelzellen und die damit verbundene Freisetzung und Präsentation von Chemokinen und Lipid-Mediatoren sowie die daraus resultierende Aktivierung aller beteiligten Zellen führt zu einem circulus vitiosus, in dem sich Rekrutierungsmechanismen gegenseitig verstärken.
Mechanismen der Aktivierung von neutrophilen Granulozyten im Rahmen der Entzündung
Die Rekrutierung von Leukozyten in entzündliches Gewebe ist ein komplexer Prozess der gewöhnlich als Kaskade dargestellt wird. Der erste Kontakt von neutrophilen Granulozyten mit dem Endothel wird durch Selektine und deren Rezeptoren hergestellt, gefolgt von Integrin- vermittelter Adhäsion. Während des Rollens entlang dem Endothelium sind neutrophile Granulozyten verschiedenen entzündlichen Mediatoren ausgesetzt, welche unterschiedliche Signalwege aktivieren können. Zusätzlich zu der Aktivierung von neutrophilen Granulozyten durch G-Protein gekoppelte Rezeptoren können Integrine und auch Selektinliganden an der Aktivierung von neutrophilen Granulozyten beteiligt sein. In diesem Projekt werden die intrazellulären Signaltransudktionswege untersucht die an der Integrinaktivierung nach der Bindung an E-Selektin beteiligt sind. Ein weiterer Schwerpunkt dieses Projektes ist die Identifizierung bestimmter Signalmoleküle, welche an der chemokin-vermittelten Adhäsion von neutrophilen Granulozyten beteiligt sind. Das weiterführende Verständnis dieser Signalwege ist nötig, um mit therapeutischen Interventionen spezielle Moleküle und somit gezielte Entzündungsfunktionen zu blockieren ohne jedoch andere wichtige Funktionen zu hemmen.
Klinik für Anästhesiologie, operative Intensivmedizin und Schmerztherapie
Albert-Schweitzer-Campus, Gebäude A1
48149 Münster