Epigenetik: Eine Einführung

Der Begriff „Epigenetik“ beschreibt eine Reihe von erblichen Modifikationen in der Zelle, die nicht in der DNA-Sequenz selbst kodiert sind. Stattdessen sind kovalente Modifikationen wie Cytosin-Methylierung oder Histon-Methylierung oder Azetylierung die Informationsträger. Histon-Modifikationen kann man in zwei Kategorien unterteilen: aktivierende und reprimierende Modifikationen. Die modifizierten Gruppen sind überwiegend Lysin-Reste. Azetylierung führt i.d.R. zur Öffnung der Chromationstruktur und damit zu einer vereinfachten Gen-Aktivierung, gefolgt von der Transkription. Methylierung von Lysinresten kann unterschiedliche Effekte haben, je nach dem, welches Lysin modifiziert und ob es mono-, di- oder tri-methyliert wird. Alle Histonmodifikationen verursachen sterische Veränderungen der Histonproteine untereinander und beeinflussen deren Interaktionen mit anderen zellulären Proteinen. Das bedeutet, dass einige Modifikationen (z.B. Trimethylierung von Lysin 9 an Histon H3; H3K9met3) eine starke Interaktion der Nukleosomen untereinander vermittelt und die Bindung von Transkriptionsfaktoren verhindert- was letztendlich zu transkriptionellem Silencing führt. Andere Modifikationen wie z.B. die globale Azetylierung von Lysinresten führen dagegen zur Öffnung des Chromatins und ermöglichen die Transkription. Die Methylierung der DNA an Cytosinen selbst (die in sog. CpG-Inseln liegen, d.h. Cys, von Guanin gefolgt), ist ein weiterer epigenetischer Regulationsmechanismus. Methylierung an diesen CpG-Inseln findet v.a. in den Genpromotoren statt und führt dazu, dass die Transkription abgeschaltet wird.

Sowohl Histon-Modifikationen als auch DNA-Methylierung können gleichzeitig stattfinden und können sich gegenseitig beeinflussen. Dies zeigt, dass die Epigenetik einer Zelle ein komplexes Netzwerk darstellt, das bisher nur unzureichend verstanden ist. In den letzten Jahren wurde deutlich, dass nicht nur DNA-Mutationen, sondern auch die eipgenetische Regulation der DNA zur Krebsentstehung beiträgt.

Unsere Arbeitsgruppe erforscht die epigenetische Dysregulation v.a. in Lungenkrebszellen und in der Leukämie. Wir möchten die Basis der epigenetischen Regulation in diesen Systemen besser verstehen und letztendlich daraus neue therapeutische Ansätze entwickeln.

Epigenetische Veränderungen in Leukämiezellen

ChIP-Chip: Epigenetische Unterschiede auf globaler Ebene ermöglichen die Unterscheidung zwischen verschiedenen Leukämien und gesunden Zellen.
 
 
 
 

ChIP-ChIP und Bioinformatik

Mit Unterstützung des IZKF Münster und in Kooperation mit anderen akademoschen Partnern haben wir eine neuartige Microarray-Plattform etabliert, um genomweit die epigenetischen Veränderungen bei Leukämien und anderen Tumoren nachweisen zu können. Eine Übersicht über die Methodik können Sie hier herunterladen: PDF Übersicht ChIP-Chip (618 KB)

Moderne ChIP-Chip Analysen sowie neue Sequenzierungsmethoden führen zu sehr großen Datenmengen. Diese analysieren wir in enger Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Martin Dugas im Institut für medizinische Informatik und Biomathematik

ChIP-Chip: moderne Untersuchungsmethoden erlauben die geichzeitige Messung von epigenetischen Veränderungen an mehreren zehntausend Genen.